A presença de nódulos na tiroide é muito frequente na população e o acesso fácil à ultrassonografica (US) cervical resultou em uma maior detecção desses nódulos. Antes do advento da US cervical, os nódulos tiroidianos eram diagnosticados pela palpação da glândula tiroide. Atualmente, com a disponibilidade de aparelhos ultrassonográficos de alta resolução, nódulos tiroidianos são identificados em 30-50% dos indivíduos submetidos ao exame.

O aumento na identificação de nódulos tiroidianos resultou na necessidade de estabelecer melhores ferramentas diagnósticas para sua avaliação. A maioria dos nódulos tiroidianos é benigna, porém 5-10% representam carcinoma de tiroide.

Diagnóstico do carcinoma de tiroide
Há várias décadas, o diagnóstico do carcinoma de tiroide é feito a partir da punção aspirativa com agulha fina (PAAF) de nódulos acima de 1,0 cm ou de nódulos menores com características ultrassonográficas suspeitas (nódulos hipoecogênicos, com limites imprecisos, presença de microcalcificações e vascularização central ao Doppler). Entretanto, o resultado da US e da PAAF são dependentes do operador. Um estudo realizado no Fleury, de setembro de 2004 a julho de 2008, avaliou 5.900 nódulos puncionados pela mesma equipe e mostrou a presença de amostras insuficientes em 1,1% e de amostras indeterminadas em 6,5%. Esses números encontram-se abaixo do relatado na literatura (5-10% e 15%, respectivamente). É importante citar que, em 70% dos pacientes, foi obtido material suficiente para análise com apenas uma punção por nódulo.

Várias classificações de resultados citológicos têm sido utilizadas para auxiliar o médico na condução do nódulo tiroidiano. O sistema Bethesda, recentemente recomendado, classifica os nódulos em seis classes e correlaciona o achado citológico com a probabilidade de carcinoma de tiroide (tabela 1). Além disso, diante de um resultado de classe I ou III, uma nova punção é sugerida como investigação diagnóstica. 

Classe	Significado	Risco de malignidade (%)
Classe I	Amostra insatisfatória	1-4
Classe II	Nódulo benigno	0-3
Classe III	Atipia de significado indeterminado ou lesão folicular de significado indeterminado	5-15
Classe IV	Neoplasia folicular ou nódulo suspeito de neoplasia folicular	15-30
Classe V	Lesão suspeita de malignidade	60-75
Classe VI	Nódulo maligno	97-99

Estudo citológico de carcinoma papilífero de tiroide

Pesquisa da mutação do gene BRAF no carcinoma papilífero
Em relação ao carcinoma papilífero, que representa 90% dos carcinomas da tiroide, o diagnóstico citológico geralmente é claro, porém vários estudos têm proposto uma análise molecular, pré ou pós-operatória, com o objetivo de ajudar o planejamento cirúrgico e o seguimento desses pacientes. Nessa linha de raciocínio, o Fleury realiza a pesquisa de mutação do gene BRAF. Na literatura, diversos trabalhos mostram que a mutação de BRAF (V600E) está presente em até 40% dos carcinomas papilíferos e que sua presença está associada a tumores mais agressivos, multifocais e com acometimento de linfonodos. A pesquisa pode ser realizada em material obtido da citologia através da punção aspirativa de nódulo de tiroide, de linfonodo suspeito de carcinoma papilífero ou de material obtido após cirurgia. A importância do exame está no fato de que, na presença da mutação, pode-se discutir uma abordagem cirúrgica mais extensa e realizar um seguimento com maior vigilância.

Sequenciamento

No DNA normal, observa-se uma sequência GTG para o códon 600 do gene BRAF.
No DNA mutado, ocorreu uma mudança do nucleotídeo T para o A.

Pesquisa da mutação do gene RET no carcinoma medular
O carcinoma medular de tiroide (CMT) pode ser hereditário em aproximadamente 25-30% dos casos e as diretrizes atuais recomendam a avaliação do gene RET em todos os pacientes com esse diagnóstico, mesmo na ausência de história familiar. A presença da mutação germinativa no gene RET implica a identificação precoce de familiares assintomáticos que devem ser submetidos à tiroidectomia profilática e também revela os indivíduos que devem ser rastreados para as outras manifestações clínicas da neoplasia endócrina múltipla tipo 2, como o feocromocitoma e o hiperparatiroidismo primário.

Outras ferramentas disponíveis para o diagnóstico do CMT incluem a dosagem de marcadores tumorais, como o CEA e a calcitonina, além dos testes de estímulo da calcitonina com cálcio e/ou pentagastrina.

Ultrassonografia cervical com mapeamento de linfonodos
Se, por um lado, a ultrassonografia de tiroide passou a ser solicitada com mais frequência e, em alguns estudos, chegou a ser citada até de forma indiscriminada, um novo papel foi atribuído a esse exame na última década: o estudo dos linfonodos cervicais. A US cervical com mapeamento de linfonodos realizada no pré-operatório é fundamental para a programação cirúrgica. Várias diretrizes já incorporaram o método como um exame pré-operatório fundamental nos pacientes com suspeita de carcinoma de tiroide. Deve-se lembrar a importância da complementação da investigação dos linfonodos suspeitos por meio do estudo citológico e da dosagem de tiroglobulina no lavado obtido da PAAF. No Fleury, a US cervical é realizada por uma equipe especializada na tiroide, com foco na descrição de lesões tiroidianas e no mapeamento de linfonodos cervicais. O exame tem, como principal indicação, o diagnóstico de carcinoma de tiroide e é importante que o pedido médico indique “US cervical ou US de tiroide com mapeamento de linfonodos”.

Carcinoma papilífero no lobo esquerdo com metástase linfonodal

Neste esquema cervical de US com mapeamento de linfonodos, foi puncionado o linfonodo dos
níveis II e III à direita, com comprovação citológica e laboratorial da metástase do carcinoma papilífero
da tiroide. A ultrassonografia revelou ainda outros nódulos nos níveis III e IV à direita com aspecto semelhante
ao da lesão puncionada, sugerindo comprometimento linfonodal dos níveis II, III e IV à direita. Não foram
observadas linfonodomegalias na cadeia cervical esquerda.

Estadiamento do câncer de tiroide localmente avançado
Nos casos de suspeita de invasão cervical extensa pelo tumor, pode-se associar a US cervical com mapeamento de linfonodos à tomografia (TC). Em tais casos, as imagens obtidas na US são comparadas com as obtidas na TC e o laudo é feito em conjunto, aproveitando-se as vantagens de cada método. O estudo integrado da região cervical é realizado quando o médico solicita o estadiamento do câncer de tiroide ou, então, quando a US e a TC são solicitadas concomitantemente.

A proposta de avaliação conjunta dos exames de imagem e do mapeamento de linfonodos é importante para o diagnóstico e o seguimento de pacientes com carcinoma da tiroide localmente avançados.

Seguimento do câncer de tiroide
Em relação ao seguimento do paciente com carcinoma de tiroide, três ferramentas se tornaram imprescindíveis na última década: o uso da US pós-operatória, a utilização do TSH recombinante e o emprego de ensaios mais sensíveis de tiroglobulina.

Ultrassonografia cervical
Considerando-se que o carcinoma papilífero é o carcinoma de tiroide mais frequente e que sua disseminação é principalmente linfática, a ultrassonografia cervical com atenção aos linfonodos mais uma vez aparece como exame fundamental, desta vez no seguimento do paciente com carcinoma de tiroide. Várias diretrizes consideram a realização da US cervical e a dosagem da tiroglobulina como pilares no seguimento dos pacientes de baixo risco. Nesses casos, mantém-se a importância da realização de um mapeamento ultrassonográfico cervical detalhado, com o fornecimento, para o médico, de uma imagem com a localização clara dos linfonodos encontrados.

Dosagem de tiroglobulina com ensaios mais sensíveis
A dosagem de tiroglobulina, utilizada desde a década de 80, é considerada o marcador mais sensível no seguimento do carcinoma de tiroide. A disponibilidade do TSH recombinante, a partir de 2000, proporcionou o estudo da tiroglobulina na vigência de níveis elevados de TSH, o que aumentou sua sensibilidade, sem os efeitos colaterais da falta do hormônio tiroidiano. As diretrizes mais recentes sugerem que um valor de tiroglobulina estimulada (pós-TSH recombinante ou pós- hipotiroidismo) inferior a 2 ng/dL pode ser utilizado como preditor de baixa recorrência do tumor. O Fleury realiza a dosagem de tiroglobulina após estímulo com TSH recombinante e esse exame pode ser acompanhado da pesquisa de corpo inteiro, quando solicitada. 

Quase que concomitantemente aos estudos de TSH recombinante, os ensaios de tiroglobulina passaram a apresentar maior sensibilidade funcional, permitindo a identificação de pequenos aumentos desse marcador na vigência de níveis de TSH suprimido. Atualmente, a utilização da tiroglobulina sérica, dosada por meio de ensaios mais sensíveis, e a realização de US cervical podem ser suficientes no seguimento dos pacientes de baixo risco com carcinoma de tiroide. O ensaio de tiroglobulina utilizado no Fleury apresenta sensibilidade funcional de 0,1 ng/mL, o que o torna muito sensível, mesmo na vigência de dosagem de TSH suprimido.

A contribuição do exame de PET/CT na avaliação dos tumores tiroidianos
O exame de PET/CT, que combina a tomografia convencional (TC) com a tomografia por emissão de pósitrons (PET), é considerado um dos grandes avanços na área de diagnóstico por imagem em Oncologia. Usando um análogo da glicose, a fluordeoxiglicose (FDG), o método consegue fazer um mapeamento de corpo inteiro à procura de áreas com aumento do consumo de glicose. Essa característica o torna muito útil na investigação e no acompanhamento de doenças malignas da tiroide. A associação entre TC e PET possibilita a localização anatômica de áreas que captam FDG para afastar resultados falso-positivos, uma vez que a tomografia por emissão de pósitrons pode demonstrar captação em outros tecidos não relacionados ao tumor, como gordura e músculos.

No seguimento do câncer diferenciado da tiroide, realizado convencionalmente pela dosagem de tiroglobulina sérica (Tg), pela cintilografia com iodo-131 ou iodo-123 (PCI) e pela ultrassonografia cervical (US), o exame de PET/CT pode ser utilizado para detectar lesões indiferenciadas em pacientes com PCI negativa, US normal e Tg elevada. Ocorre que, apesar de a cintilografia de corpo inteiro ser muito específica para metástase de carcinoma diferenciado da tiroide, sua sensibilidade não é alta para lesões pequenas e pouco diferenciadas. Os achados de PET/CT, além de poderem mudar a conduta no tratamento, evitando novas doses terapêuticas de iodo-131 em metástases não iodocaptantes, funcionam como um marcador prognóstico, visto que pacientes com resultados positivos têm pior evolução quando comparados aos que não apresentam captação de FDG. Ademais, com o advento de novos radiofármacos, como o iodo-124, a técnica poderá ser utilizada também para estudar, com maior sensibilidade e resolução espacial, a organificação e a captação de iodo no seguimento dos carcinomas diferenciados da tiroide.

PET/CT evidencia metástases em pulmão, osso e suprarrenal em paciente com PCI
com iodo-131 normal e tiroglobulina elevada.

Assessoria Médica

Endocrinologia Dra. Ana Hoff, Dra. Rosa Paula Mello Biscolla, Dra. Milena Gurgel Teles Bezerra, Dr. Rui M. B. Maciel

Biologia Molecular Dra. Renata de Almeida Coudry

Anatomia Patológica • Dra. Luciane C. do Valle

Ultrassonografia Dr. Alberto Lobo Machado, Dr. Antonio Carlos Martins Maia Junior, Dr. Conrado Chipoch, Dra. Pollyana Campos Fatio, Dr. Roberto Moraes Bastos

Medicina Nuclear Dr. Marco A. C. Oliveira, Dra. Paola E. P. Smanio, Dr. Gustavo Meirelles

Tomografia Dr. Antonio J. Rocha

Referências

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2. Edmund S. Cibas and Syed Z. Ali 2009 The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. AM J Clin Pathol 2009 132:658-665.
3. Maia AL, Ward LS, Carvalho GA, Graf H, Maciel LMZ, Maciel RMB, Rosario PW, Vaisman M 2007 Thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: Brazilian consensus. Arq Bras Endocrinol Metab 51: 867-893
4. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JWA, Wiersinga WM and the European Thyroid Cancer Taskforce 2006 European consensus for the management of patients with differentiated carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 154:787-803.
5. Bryan R. Haugen, Furio Pacini, Christoph Reiners, Martin Schlumberger, Paul W. Ladenson, Steven I. Sherman, David S. Cooper, Kathryn E. Graham, Lewis E. Braverman, Monica C. Skarulis, Terry F. Davies, Leslie J. DeGroot, Ernest L. Mazzaferri, Gilbert H. Daniels, Douglas S. Ross, Markus Luster, Mary H. Samuels, David V. Becker, Harry R. Maxon, III, Ralph R. Cavalieri, Carole A. Spencer, Kevin McEllin, Bruce D. Weintraub, and E. Chester Ridgway.A Comparison of Recombinant Human Thyrotropin and Thyroid Hormone Withdrawal for the Detection of Thyroid Remnant or Cancer. J Clin Endocrinol Metab, nov 1999; 84: 3877 – 3885.