Considerações gerais
A avaliação da reserva hormonal da hipófise anterior pode ser feita separadamente ou, então, em conjunto, por meio do assim chamado megateste. Tais testes, através do estímulo mediado pela injeção de hormônios hipotalâmicos, são úteis para avaliar a capacidade de produção e, conseqüentemente, da secreção dos seguintes hormônios hipofisários: TSH, LH, FSH, Prolactina e GH. Através do teste de tolerância à insulina, também podemos avaliar a resposta do cortisol.

Além dos clássicos testes de estímulo, nesse grupo incluímos testes como os de estímulo com clomifeno, supressão de TSH com L-Tiroxina (para avaliação de suspeita de tumor hipofisário secretor de TSH) e também o teste de depressão da prolactina com bromoergocriptina .

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II.1 - Teste de estímulo com LHRH para dosagem de LH e FSH

Indicação: avaliação da reserva gonadotrófica em indivíduos com retardo puberal ou hipogonadismo, avaliação da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em crianças com suspeita de puberdade precoce, monitorização de terapia com análogo de LHRH.

Protocolo:
- material: soro
- preparo do paciente: jejum não obrigatório
- punção venosa com catéter
- coleta de amostra basal
- administração de 100 µg LHRH, via endovenosa
- tempos: 15, 30 e 60 minutos

Interpretação:
Resposta normal:

LH:
- sexo masculino: pico de LH > 12 UI/L ou incremento > 7 UI/L acima do basal
- sexo feminino: pico de LH > 10 UI/L ou incremento > 5 UI/L acima do basal
- crianças pré-púberes: observa-se incremento maior do FSH em relação ao LH

FSH:

Efeitos colaterais: não há.

Interferente: não há.

Contra-indicações: não há.

Comentários: as gonadotrofinas (LH e FSH) são produzidas e liberadas pela hipófise e estão sob controle do hipotálamo, por meio do estímulo pelo LHRH e do feedback dos esteróides sexuais e substâncias produzidas nas gônadas, como a inibina. Este teste, geralmente, não diferencia entre doença hipofisária e doença hipotalâmica e não é seguro na diferenciação entre deficiência de gonadotrofinas e atraso constitucional em crianças com retardo puberal.

Referências bibliográficas:
1 - Franchimont P, Demoulin A, Bourguignon JP. 1975 Clinical use of LH-RH test as a diagnostic tool. Horm Res 6:177-191.
2 - Reiter EO, Kaplan SL, Conte FA, et al. 1975 Responsivity of pituitary gonadotropes to luteinizing hormone-releasing factor in idiopathic precocious puberty, precocious thelarche, precocious adrenarche, and in patients treated with medroxyprogesterone acetate. Pediatr Res 9:111-116.
3 - Snyder PJ, Reitano JF, Utiger RD. 1975 LH and FSH responses to synthetic gonadotropin-releasing hormone in normal men. J Clin Endocrinol Metab 41:938-945.

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II.2 - Teste de estímulo com clomifeno

Indicação: avaliação da função do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal.

Protocolo:
- material: soro
- preparo: jejum mínimo de três horas
- deve ser realizado preferencialmente no 5º dia do ciclo menstrual ou em qualquer momento em mulheres amenorréicas
- coleta de sangue para dosagens basais de LH, FSH e estradiol (mulheres) ou testosterona (homens)
- administrar 100 mg/dia de Citrato de Clomifeno via oral por cinco dias em mulheres e por sete dias em homens
- mulheres: colher sangue para dosagens de LH, FSH e estradiol nos dias 5, 7, 10 e 13 após o início da medicação, e para dosagem de progesterona no dia 21 após o início da medicação
- homens: colher sangue para dosagens de LH, FSH e testosterona nos dias 3 e 7 após o início da medicação

Interpretação:
Resposta normal:

- sexo feminino: pico de LH > 28 UI/L e pico de FSH > 20 UI/L; estradiol: 15,0 a 60,0 ng/dL, progesterona: 400 a 2000 ng/dL.
- sexo masculino: pico de LH > 20 UI/L e pico de FSH > 15 UI/L; testosterona: aumento de 30 a 200% em relação ao valor basal.

Em mulheres, a resposta do estradiol é considerada normal quando os valores forem compatíveis com a fase do ciclo menstrual e a progesterona em relação à fase lútea. Após a administração do clomifeno, espera-se a elevação de FSH e LH.

Conseqüentemente, temos o estímulo gonadal com elevação do estradiol/progesterona e testosterona, na magnitude acima descrita. Neste teste, dosa-se LH/FSH e E2 nos dias 5, 7, 10 e 13 e progesterona no dia 21, e comparam-se os valores obtidos aos valores normais das fases folicular e lútea em uma mulher que cicla normalmente. Nos homens, um aumento de 30 a 200% da testosterona em relação ao basal é considerado normal.

Efeitos colaterais: podem ocorrer hiperestimulação ovariana com formação de múltiplos cistos e aumento na incidência de nascimentos múltiplos.

Interferente: não há.

Contra-indicações: não há.

Comentários: o teste de estímulo com clomifeno é uma forma indireta de testar a função dos gonadotrofos (células hipofisárias produtoras de LH e FSH), pois realiza-se um bloqueio estrogênico através do clomifeno, o que libera os gonadotrofos do feedback negativo que o esteróide exerce nessas células.

Referência bibliográfica:
1 - Ylostalo P, Ronnberg L, Manner P, Jarvinen PA, Janne O. 1977 Investigation of amenorrhea with a simplified clomiphene test. Int J Gynaecol Obst. 15:226-230.

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II.3 - Teste de estímulo com TRH para TSH

Indicação: avaliação da reserva tirotrófica durante a investigação de hipotiroidismo e na avaliação de terapia supressiva com levotiroxina (T4).

Protocolo:
- material: soro
- preparo do paciente: jejum de três horas
- punção venosa com catéter
- coleta de amostra basal
- administração de TRH, via endovenosa, dose de 200 µg
- tempos: 15, 30, e 60 minutos (opcionalmente, além do TSH, podem ser dosados T3 e T4)

Efeitos colaterais: podem ocorrer rubor, calor facial e/ou perineal, desejo miccional, taquicardia e náuseas. Os sintomas são efêmeros e não requerem interrupção da prova.

Interferente: não há.

Contra-indicações: não há.

Comentários: o TSH é um hormônio produzido e liberado pelas células hipofisárias (tirotrofos), e está sob controle do hipotálamo (através do TRH, principalmente) e hormônios tiroideanos. A administração do TRH é util na avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-tiroideano, e realizado em casos de suspeita de hipotiroidismo de causa central (tumores, pós cirurgia ou radioterapia, e outras causas de hipopituitarismo). Em casos de dano hipofisário a resposta é baixa, enquanto no dano hipotalâmico observa-se resposta normal ou exagerada. Contudo, alguns indivíduos com doença hipofisária podem responder ao TRH. Antes do advento da medida do TSH por métodos ultra-sensíveis, era utilizado para o diagnóstico de tirotoxicose.

Referências bibliográficas:
1 - Snyder PJ, Utiger RD. 1972 Response to thyrotropin-releasing hormone (TRH) in normal man. J Clin Endocrinol Metab. 34:380-385.
2 - Spencer CA, Schwarzbein D, Guttler RB, et al. 1993 Thyrotropin (TSH)-releasing hormone stimulation test response employing third- and fourth-generation TSH assays. J Clin Endocrinol Metab. 76:494-498.

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II.4 - Teste de supressão do TSH com L-Tiroxina

Indicação: suspeita de tumores hipofisários secretores de TSH e na investigação de autonomia da glândula tiróide.

Protocolo:
- material: soro
- preparo do paciente: jejum de 3 horas
- coleta de amostra de sangue para dosagem basal de TSH
- administrar 3 mg de Levotiroxina via oral em dose única
- coleta de amostra de sangue após sete dias para dosagem de TSH

Interpretação:
- normal: supressão dos níveis de TSH a valores < 0,3 mUI/L
- este teste deve ser realizado conjuntamente à captação e à cintilografia de tiróide quando na investigação de autonomia da glândula. Nesse caso, a não supressão da captação de toda (inferior a 50% da captação basal) ou parte da glândula (nódulos) sete dias após levotiroxina indica autonomia .

Efeitos colaterais: não há.

Interferente: não há.

Contra-indicações: não há.

Comentários: os tirotrofos, células hipofisárias responsáveis pela produção e secreção de TSH, estão submetidas a um "feedback" negativo pelo T4. A ausência de supressão do TSH pode sugerir autonomia dessas células, assim como a supressão do TSH sem diminuição da captação de iodo radioativo pela tiróide sugere autonomia dessa glândula.

Referência bibliográfica:
1 - Britto-Fioretti AM, Furlanetto RP, Maciel RMB, et al. 1999 Thyroid supression test with a single oral dose of levothyroxine in the diagnosis of functional thyroid autonomy. Endocrine Practice. 5(6):330-336.

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II.5 - Teste de estímulo com TRH para dosagem de subunidade a

Indicação: avaliação de secreção de subunidade a pelos tumores hipofisários.

Interpretação: no caso de tumores hipofisários produtores de hormônios glicoprotéicos, pode haver um incremento acima de 50% dos valores basais da subunidade a ou mesmo do LH e FSH.

Efeitos colaterais: podem ocorrer rubor, calor facial e/ou perineal, desejo miccional, taquicardia e náuseas. Os sintomas são efêmeros e não requerem interrupção da prova.

Interferente: não há.

Contra-indicações: não há.

Comentários: a subunidade a é comum a todos os hormônios hipofisários glicoprotéicos (TSH/LH/FSH) e HCG e pode ser secretada também isoladamente por adenomas hipofisários, algumas vezes respondendo a estímulo como o TRH.

Referências bibliográficas:
1 - Nobels FR, Kwekkeboom DJ, Coopmans W, et al. 1993 A comparison between the diagnostic value of gonadotropins, alpha subunit, and chromogranin-A and their response to thyrotropin-releasing hormone in clinically nonfunctioning, alpha subunit-secreting and gonadotroph pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 77(3):784-9.
2 - Popovic V, Damjonovic S. 1998 The effect of thyrotropin-releasing hormone on gonadotropin and free alpha-subunit secretion in patients with acromegaly and functionless pituitary tumors. Thyroid. 8(10):935-9.
3 - Oppenheim DS, Kana AR, Sangha JS, Klibanski A. 1990 Prevalence of alpha-subunit hypersecretion in patients with pituitary tumors: clinically nonfunctioning and somatotroph adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 70(4):859-69.

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II.6 - Teste de estímulo com TRH para dosagem de prolactina

Indicação: avaliação da secreção de prolactina em suspeita de hipopituitarismo ou de prolactinoma.

Protocolo:
- material: soro
- preparo do paciente: jejum de três horas
- punção venosa com catéter
- repouso (15 minutos)
- coleta de amostra basal
- administração de TRH, via endovenosa, dose de 200 µg
- tempos: 15, 30 e 60 minutos

Efeitos colaterais: podem ocorrer rubor, calor facial e/ou perineal, desejo miccional, taquicardia e náuseas. Os sintomas são efêmeros e não requerem interrupção da prova.

Interferente: não há.

Contra-indicações: não há.

Comentários: o TRH é um potente liberador de prolactina e está envolvido no controle de sua secreção. O teste é útil na avaliação da secreção de prolactina e em suspeita de hipopituitarismo, mas não tem valor no diagnóstico diferencial de hiperprolactinemia.

Referência bibliográfica:
1 - Snyder PJ, Jacobs LS, Rabello MM, Sterling FH, Shore RN, Utiger RD, Daughaday WH. 1974 Diagnostic value of thyrotrophin-releasing hormone in pituitary and hypothalamic diseases. Assessment of thyrotrophin and prolactin secretion in 100 patients. Ann Intern Med. 81:751-757.

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II.7 - Teste de estímulo para cortisol após insulina

Indicação: diagnóstico de insuficiência adrenal.

Protocolo:
- material: soro (para dosagem de cortisol) e plasma (para dosagem de glicose)
- Preparo do paciente: jejum de oito horas
- Punção venosa com catéter
- Coleta da amostra basal
- Administração de insulina regular via endovenosa na dose de 0,1 U/Kg (0,05 U/Kg se há suspeita de insuficiência adrenal, e até 0,3 U/Kg em caso de suspeita de resistência insulínica)
- Tempos: 30, 60, 90 e 120 minutos para dosagem de glicemia e cortisol
- É realizado controle da glicemia capilar a cada coleta
- Manter acesso venoso e glicose a 50% para aplicação endovenosa, em caso de ausência de recuperação da hipoglicemia com presença de sintomatologia intensa

Interpretação: para que o teste seja considerado válido e interpretável, é necessária a documentação de hipoglicemia (glicemia inferior a 40 mg/dL). Nesses casos, considera-se normal uma resposta de cortisol > 20 mcg/dL.

Efeitos colaterais: hipoglicemia severa com sintomas neuroglicopênicos, crise convulsiva generalizada.

Interferentes: prednisona (dexametasona não interfere no ensaio para dosagem de cortisol).

Contra-indicações: o teste é contra-indicado em indivíduos portadores de cardiopatia isquêmica, epilepsia ou com antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC).

Comentários: a hipoglicemia induzida por insulina é ainda considerado o "padrão ouro" entre os testes de reserva adrenal. O teste avalia todo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, pois a hipoglicemia estimula a secreção de CRH e ACTH, e é empregado na suspeita de insuficiência adrenal primária, secundária (hipofisária) ou terciária (hipotalâmica).

Referências bibliográficas:
1 - Stewart PM, Seckl JR, Corrie J, Edwards CRW, Padfield PL. 1988 A rational approach for assessing the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Lancet 1: 1208-1210.
2 - Streeten DHP, Anderson GH, Dalakos TG, et al. 1984 Normal and abnormal function of hypothalamic-pituitary-adrenocortical system in man. Endocr Rev 5: 371-394.
3 - Watabe T, Tanaka K, Kumagae M, et al. 1987 Hormonal responses to insulin-induced hypoglicemia in man. J Clin Endocrinol Metab 65:1187-1191.

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II.8 - Mega-teste

Indicação: avaliação de todos os setores da hipófise anterior (indicado em casos de tumores da região hipotálamo-hipofisária, deficiências setoriais ou globais e acompanhamento de radioterapia local).

Protocolo:
- material: soro e plasma
- preparo do paciente: jejum de oito horas
- punção venosa com catéter
- repouso (15 minutos)
- coleta de amostras basais, para dosagem de GH, Prolactina, LH, FSH, TSH, Cortisol e glicemia
- administração, via endovenosa, de 200 µg de TRH, 100 µg de LHRH e 0,1 a 0,15 U/kg de insulina regular
- coleta de amostras aos 15 minutos (dosagem de FSH/LH, Prolactina, TSH e glicemia), 30 minutos (dosagem de FSH/LH, Prolactina, TSH, GH, cortisol e glicemia), 60 minutos (dosagem de LH/FSH, Prolactina, TSH, GH, cortisol e glicemia), 90 minutos (dosagem de GH, cortisol e glicemia) e 120 minutos (dosagem de GH, cortisol e glicemia) após a administração das medicações - é realizado controle da glicemia capilar a cada coleta .

Interpretação: similar à dos testes individualmente.

Efeitos colaterais: similares aos dos testes individualmente.

Interferente: similar à dos testes individualmente.

Contra-indicações: as principais referem-se àquelas observada no teste de tolerância à insulina, ou seja, o teste é contra-indicado em indivíduos portadores de cardiopatia isquêmica, epilepsia e com antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC).

Comentários: TSH, prolactina, ACTH, LH, FSH e GH são hormônios produzidos e liberados pela hipófise anterior e estão sujeitos a controle hipotalâmico. A avaliação desses pelo teste de estímulo combinado (Mega-Teste) é útil na suspeita de hipopituitarismo, conseqüente a patologias hipotálamo-hipofisárias (tumores, trauma, isquemia pós-parto) e após cirurgia ou radioterapia. Não se recomenda a realização do exame em crianças com antecedente de convulsão e em adultos com antecedentes de convulsão ou doença coronariana.

Referência bibliográfica:
1 - Sheldon WR Jr, DeBold CR, Evans WS, et al. 1985 Rapid sequential intravenous administration of four hypothalamic releasing hormones as a combined anterior pituitary function test in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab. 60:623-630.

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