Considerações gerais
O feocromocitoma e o carcinoma medular de tiróide são tumores que podem estar presentes de maneira isolada ou fazendo parte de neoplasias endócrinas múltiplas. Em ambos os casos, além dos recursos de imagem e dosagens hormonais basais, existe a possibilidade de realização de provas funcionais que podem auxiliar no diagnóstico destes tumores .

V.1 - Feocromocitoma

Dois testes podem ser utilizados na investigação de pacientes com hipertensão arterial, com o intuito de se excluir feocromocitoma:

- Teste de supressão com clonidina para dosagem de catecolaminas plasmáticas
- Teste de supressão com clonidina para dosagem de metanefrinas urinárias

Nos casos de tumores que pesam mais de 50 g, pode ser vantajoso realizar a dosagem de metanefrinas urinárias, pois esses grandes tumores metabolizam a maior parte das catecolaminas secretadas, liberando principalmente metabólitos de catecolaminas na circulação. Assim, há pequena concentração de catecolaminas livres circulante, mas excreção urinária elevada de metabólitos das catecolaminas.

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V.1.1 - Teste de supressão com clonidina para dosagem das catecolaminas plasmáticas

Indicação: investigação de feocromocitoma.

Protocolo:
- material: soro refrigerado
- preparo do paciente:
- jejum de quatro horas
- proibido fumo, chá e café nas 24 horas que antecedem o exame
- suspender uso de ß bloqueadores, assim como outras drogas que interferem na dosagem de catecolaminas plasmáticas, de 48 a 72 horas antes do teste
- punção venosa com catéter
- repouso absoluto por 30 minutos
- coleta da amostra basal e determinação de pressão arterial e freqüência cardíaca
- administrar 0,3 mg de clonidina, via oral
- determinar pressão arterial e freqüência cardíaca a cada 30 minutos
- coleta de nova amostra após duas e três horas

Interpretação: nos hipertensos essenciais, a clonidina causa uma redução dos níveis de catecolaminas plasmáticas < 500 pg/mL e uma queda de pelo menos 40% do valor basal. No feocromocitoma, o efeito supressor da clonidina não é observado.

Efeitos colaterais: sonolência, hipotensão postural.

Contra-indicações: hipersensibilidade conhecida a clonidina, pacientes portadores de bradiarritmia grave conseqüente à doença do nó sinusal ou bloqueio átrio-ventricular de 2º e 3º grau e bradicardia com freqüência inferior a 50 batimentos por minuto.

Interferentes:
Efeito: diminuição das catecolaminas - bloqueadores dos canais de cálcio (uso crônico), inibidores da enzima conversora da angiotensina, agonistas a2 , bromocriptina e mandelato de metenamina.

Efeito: aumento das catecolaminas - situações de estresse, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipoglicemia, cafeína, nicotina, teofilina, nitroglicerina, bloqueadores dos canais de cálcio (uso agudo), nitroprussiato de sódio, inibidores da MAO, bloqueadores a 1 e labetalol. Processos que cursam com hiperreatividade do sistema simpático adrenal levam ao aumento dos níveis de catecolaminas, mas a excreção geralmente não excede três vezes o limite superior da normalidade .

Comentários: a clonidina inibe a liberação de catecolaminas. No feocromocitoma, como a liberação de catecolaminas é autônoma, não ocorre supressão após a ingestão de clonidina. A importância da determinação da pressão arterial e da freqüência cardíaca é para atestarmos o efeito da medicação. Em tumores que produzem predominantemente ou, exclusivamente, epinefrina, os valores de norepinefrina reduzem-se com a clonidina.

Referências bibliográficas:
1 - Bravo EL, Taraji, RC, Fouad FM, Vidt DG, Gifford RW. 1981 Clonidine supression: a useful aid in the diagnosis of pheochromocytoma. N Engl J Med 305:623-626.
2 - Sheps SG, Jiang N-S, Klee GG et al. 1990 Recent Developments in the Diagnosis and Treatment of Pheochromocytoma. Mayo Clin Proc 65:88-95.
3 - Bravo EL. 1991 Pheochromocytoma: New concepts and future trends. Kidney Int 40:544-556.
4 - Lenz T, Ross A, Schumm-Draeger P, Schulte KL, Geiger H. 1998 Clonidine suppression test revisited. Blood Press 7: 153-159.

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V.1.2 - Teste de supressão com clonidina para dosagem de metanefrinas urinárias

Indicação: diferenciação de hipertensos essenciais e hipertensão secundária ao feocromocitoma.

Protocolo:
- material: amostra isolada de urina
- preparo do paciente:
- proibido fumo, chá e café nas 24 horas que antecedem o teste
- suspender o uso de ß bloqueadores, assim como outras drogas que interferem na dosagem das metanefrinas, nas 48 - 72 horas que antecedem o teste
- coleta da amostra basal de urina e determinação da pressão arterial e freqüência cardíaca
- administrar clonidina 0,3 mg, via oral
- determinar pressão arterial e freqüência cardíaca a cada 30 minutos
- coleta de nova amostra após duas e três horas

Interpretação: em hipertensos essenciais, a clonidina causa redução dos níveis de
metanefrinas urinárias (< 1,1 mg/mg de creatinina) cerca de três horas após a administração da mesma. No feocromocitoma, o efeito supressor da clonidina não é observado .

Efeitos colaterais: sonolência, hipotensão postural.

Contra-indicações: hipersensibilidade conhecida a clonidina, pacientes portadores de bradiarritmia grave conseqüente à doença do nó sinusal ou bloqueio átrio-ventricular de 2º e 3º grau e bradicardia com freqüência inferior a 50 batimentos por minuto.

Interferentes:
Efeito: diminuição das catecolaminas - bloqueadores dos canais de cálcio (uso crônico), inibidores da enzima conversora da angiotensina, agonistas a 2, bromocriptina e mandelato de metenamina.

Efeito: aumento das catecolaminas - situações de stress, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipoglicemia, cafeína, nicotina, teofilina, nitroglicerina, bloqueadores dos canais de cálcio (uso agudo), nitroprussiato de sódio, inibidores da MAO, bloqueadores a 1 e labetalol. Processos que cursam com hiperreatividade do sistema simpático adrenal levam ao aumento dos níveis de catecolaminas, mas a excreção geralmente não excede três vezes o limite superior da normalidade .

Comentários: a clonidina inibe a liberação de catecolaminas. No feocromocitoma, como a liberação de catecolaminas é autônoma, não ocorre supressão após a ingestão de clonidina. A importância da determinação da pressão arterial e da freqüência cardíaca é para atestarmos o efeito da medicação. Em tumores que produzem predominantemente, ou exclusivamente, epinefrina, os valores de norepinefrina reduzem-se com a clonidina.

Referências bibliográficas:
1 - Bravo EL, Taraji, RC, Fouad FM, Vidt DG, Gifford RW. 1981 Clonidine supression: a useful aid in the diagnosis of pheochromocytoma. N Engl J Med 305:623-626.
2 - Sheps SG, Jiang N-S, Klee GG et al. 1990 Recent Developments in the Diagnosis and Treatment of Pheochromocytoma. Mayo Clin Proc 65:88-95.
3 - Bravo EL. 1991 Pheochromocytoma: New concepts and future trends. Kidney International 40:544-556.
4 - Lenz T, Ross A, Schumm-Draeger P, Schulte KL, Geiger H. 1998 Clonidine suppression test revisited. Blood Press 7: 153-159.

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V.2 - Carcinoma medular de tiróide

      O carcinoma medular da tireóide (CMT) é um tumor originário de células parafoliculares, ou células C, produtoras de calcitonina, e tem prognóstico dependente da precocidade do tratamento. Ele pode ocorrer isoladamente ou fazer parte de síndromes de neoplasias endócrinas múltiplas. O diagnóstico é feito pela dosagem sérica de calcitonina, preferencialmente pós-estímulo com cálcio ou pentagastrina. Isso é particularmente crítico em familiares de afetados por neoplasia endócrina múltipla. Além dos testes funcionais, recomenda-se em casos confirmados de CMT a identificação de mutações no proto-oncogene RET seguida, quando positivo, por investigação dos familiares. A presença de mutação no proto-oncogene RET pode implicar na indicação precoce de tiroidectomia .

V.2.1 - Teste de estímulo com cálcio para dosagem de calcitonina

Indicação: diagnóstico e seguimento pós operatório de carcinoma medular de tiróide (esporádico ou familiar).

Protocolo:
- material: soro refrigerado
- preparo do paciente: jejum de oito horas
- punção venosa com catéter
- coleta da amostra basal
- administrar gluconato de cálcio, via endovenosa, na dose de 2 mg/kg em 1 minuto
- coleta de novas amostras aos 2, 5, 10 e 15 minutos

Interpretação:
- valores basais para adultos do sexo masculino: até 12 pg/mL; feminino, até 5 pg/mL
- na resposta normal, os valores de calcitonina não devem ultrapassar 40 pg/mL
- portadores de secreção ectópica de calcitonina apresentam um valor basal elevado e não respondem ao estímulo com pentagastrina

Efeitos colaterais: bradicardia e assistolia, podem ser revertidas com atropina e aumento da pressão arterial.

Contra-indicações: bradicardias com freqüências inferiores a 50 batimentos por minuto e hipertensão arterial descompensada.

Interferentes: não há.

Comentários: a calcitonina é produzida pelas células parafoliculares ou células C da tiróide. No carcinoma medular de tiróide (CMT), seus níveis encontram-se elevados. O CMT representa 5 a 10% dos tumores malignos da tiróide, podendo se apresentar isolado ou como parte de síndromes como a neoplasia endócrina múltipla tipos 2A e 2B, ou ainda na sua forma familiar. O CMT é um tumor de prognóstico dependente da precocidade do diagnóstico, daí o interesse na dosagem de calcitonina, em especial nos casos familiares, onde muitas vezes o aumento de secreção é visto apenas em teste funcional de estímulo. Além dos testes funcionais que estimulam a secreção de calcitonina, pode ser realizado um teste genético, que consiste na identificação de mutações do proto-oncogene RET em parentes de primeiro grau ou mesmo quando a resposta ao teste funcional for duvidosa. A presença de mutação no proto-oncogene RET pode implicar na indicação precoce de tiroidectomia.

Referências bibliográficas:
1 - Wells SA Jr., Dilley WG, Farndon JA, Leight JS, Baylin SB. 1985 Early diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma Arch Intern Med 145:1248-1252.
2 - Schroder S, Dralle H. 1989 Prognostic factors in medullary thyroid carcinomas. Horm Metab Res 21:26-28.
3 - Phay JE, Moley JF, Lairmore TC. 2000 Multiple endocrine neoplasias. Semin Surg Oncol. 18:324-332.
4 - Guilloteau D, Perdrisot R, Calmettes C, Baulieu JL, Lecomte P, Kaphan G, Milhaud G, Besnard JC, Jallet P, Bigorgne JC. 1990 Diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid (MCT) by calcitonin assay using monoclonal antibodies: criteria for the pentagastrin stimulation test in hereditary MCT. J Clin Endocrinol Metab 71:1064-1067.
5 - Barbot N, Calmettes C, Schuffenechker I, Saint André JP, Franc B, Rohmer V, Jallet P, Bigorgne, JC. 1994 Pentagastrin Stimulation Test and Early Diagnosis of Medullary Thyroid Carcinoma Using an Immunoradiometric Assay of Calcitonin: Comparison with Genetic Screening in Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 78:114-120.
6 - Suzuki T, Aoki K. 1988 Hypertensive effects of calcium infusion in subjects with normotension and hypertension. J Hypertens 6;12:1003-1008.

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V.2.2 - Teste de estímulo com pentagastrina para dosagem de calcitonina

Indicação: diagnóstico e seguimento pós-operatório de carcinoma medular de tiróide (esporádico ou familiar).

Protocolo:
- material: soro refrigerado
- preparo do paciente: jejum de oito horas
- punção venosa com catéter
- coleta da amostra basal
- administrar pentagastrina 0,5 µg/kg, via endovenosa, em solução fisiológica em 15 segundos
- coleta de amostras após 2, 5, 10 e 15 minutos

Interpretação:
- valores basais para adultos do sexo masculino: até 12 pg/mL; feminino, até 5 pg/mL
- na resposta normal, os valores de calcitonina não devem ultrapassar 40 pg/mL
- portadores de secreção ectópica de calcitonina têm um valor basal elevado e não apresentam resposta ao estímulo com pentagastrina

Efeitos colaterais: flushing, sensação de queimação em face, desconforto epigástrico, náuseas, taquicardia, tontura e urgência em defecar.

Contra-indicações: história de hipersensibilidade a droga, embora reações alérgicas sejam raras.

Interferentes: não há.

Comentários: a calcitonina é produzida pelas células parafoliculares ou células C da tiróide. No carcinoma medular de tiróide (CMT), seus níveis encontram-se elevados. O CMT representa 5 a 10% dos tumores malignos da tiróide, podendo se apresentar isolado ou como parte de síndromes como a neoplasia endócrina múltipla tipos 2A e 2B, ou ainda na sua forma familiar. O CMT é um tumor de prognóstico dependente da precocidade do diagnóstico, daí o interesse na dosagem de calcitonina, em especial nos casos familiares, onde muitas vezes o aumento de secreção é visto
apenas em teste funcional de estímulo. Além dos testes funcionais que estimulam a secreção de calcitonina, pode ser realizado um teste genético, que consiste na identificação de mutações do proto-oncogene RET em parentes de primeiro grau ou mesmo quando a resposta ao teste funcional for duvidosa. A presença de mutação no proto-oncogene RET pode implicar na indicação precoce de tiroidectomia.

Referências bibliográficas:
1 - Wells SA Jr., Dilley WG, Farndon JA, Leight JS, Baylin SB. 1985 Early diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma Arch Intern Med 145:1248-1252.
2 - Schroder S, Dralle H. 1989 Prognostic factors in medullary thyroid carcinomas. Horm Metab Res 21:26-28.
3 - Phay JE, Moley JF, Lairmore TC. 2000 Multiple endocrine neoplasias. Semin Surg Oncol. 18:324-332.
4 - Guilloteau D, Perdrisot R, Calmettes C, Baulieu JL, Lecomte P, Kaphan G, Milhaud G, Besnard JC, Jallet P, Bigorgne JC. 1990 Diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid (MCT) by calcitonin assay using monoclonal antibodies: criteria for the pentagastrin stimulation test in hereditary MCT. J Clin Endocrinol Metab 71:1064-1067.
5 - Barbot N, Calmettes C, Schuffenechker I, Saint André JP, Franc B, Rohmer V, Jallet P, Bigorgne, JC. 1994 Pentagastrin Stimulation Test and Early Diagnosis of Medullary Thyroid Carcinoma Using an Immunoradiometric As of Calcitonin: Comparison with Genetic Screening in Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 78:114-120.
6 - Goodman e Gilman. 1996 Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9ª edição, p. 673.

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V.2.3 - Teste de estímulo com cálcio e pentagastrina para dosagem de calcitonina

Indicação: diagnóstico e seguimento pós-operatório de carcinoma medular de tiróide (esporádico ou familiar).

Protocolo:
- material: soro refrigerado
- preparo do paciente: jejum de oito horas
- punção venosa com catéter
- coleta da amostra basal
- administrar gluconato de cálcio, via endovenosa na dose de 2 µg/kg em 1 minuto.

Imediatamente a seguir, administrar pentagastrina, na dose de 0,5 µg/kg, via endovenosa, em solução fisiológica em 15 segundos.
- coleta de novas amostras aos 2, 5, 10 e 15 minutos

Interpretação:
- valores basais para adultos do sexo masculino até 12 pg/ml e feminino até 5 pg/ml
- na resposta normal, os valores de calcitonina não devem ultrapassar 40 pg/ml.
- portadores de secreção ectópica de calcitonina têm um valor basal elevado e não apresentam resposta ao estímulo com cálcio e pentagastrina

Efeitos colaterais: flushing, sensação de queimação em face, desconforto epigástrico, náuseas, urgência em defecar, taquicardia, tontura, bradicardia e assitolia, que podem ser revertidas com atropina.

Contra-indicações: bradicardias com freqüências inferiores a 50 batimentos por minuto e hipertensão arterial descompensada. Hipersensibilidade a pentagastrina, emboras reações alérgicas sejam raras.

Interferentes: não há.

Comentários: a calcitonina é produzida pelas células parafoliculares ou células C da tiróide. No carcinoma medular de tiróide (CMT), seus níveis encontram-se elevados. O CMT representa 5 a 10% dos tumores malignos da tiróide, podendo se apresentar isolado ou como parte de síndromes como a neoplasia endócrina múltipla tipos 2A e 2B, ou ainda na sua forma familiar. O CMT é um tumor de prognóstico dependente da precocidade do diagnóstico, daí o interesse na dosagem de calcitonina, em especial nos casos familiares, onde muitas vezes o aumento de secreção é visto apenas em teste funcional de estímulo. O teste combinado de cálcio e pentagastrina apresenta maior sensibilidade no diagnóstico de CMT do que os estímulos isolados. Além dos testes funcionais que estimulam a secreção de calcitonina, pode ser realizado um teste genético, que consiste na identificação de mutações do proto-oncogene RET em parentes de primeiro grau ou mesmo quando a resposta ao teste funcional for duvidosa. A presença de mutação no proto-oncogene RET pode implicar na indicação precoce de tiroidectomia.

Referências bibliográficas:
1 - Wells SA Jr., Dilley WG, Farndon JA, Leight JS, Baylin SB. 1985 Early diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma Arch Intern Med 145:1248-1252.
2 - Schroder S, Dralle H. 1989 Prognostic factors in medullary thyroid carcinomas. Horm Metab Res 21:26-28.
3 - Phay JE, Moley JF, Lairmore TC. 2000 Multiple endocrine neoplasias. Semin Surg Oncol. 18:324-332.
4 - Guilloteau D, Perdrisot R, Calmettes C, Baulieu JL, Lecomte P, Kaphan G, Milhaud G, Besnard JC, Jallet P, Bigorgne JC. 1990 Diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid (MCT) by calcitonin assay using monoclonal antibodies: criteria for the pentagastrin stimulation test in hereditary MCT. J Clin Endocrinol Metab 71:1064-1067.
5 - Barbot N, Calmettes C, Schuffenechker I, Saint André JP, Franc B, Rohmer V, Jallet P, Bigorgne, JC. 1994 Pentagastrin Stimulation Test and Early Diagnosis of Medullary Thyroid Carcinoma Using an Immunoradiometric Assay of Calcitonin: Comparison with Genetic Screening in Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 78:114-120.
6 - Suzuki T, Aoki K. 1988 Hypertensive effects of calcium infusion in subjects with normotension and hypertension. J Hypertens 6;12:1003-1008.
7 - Goodman e Gilman. 1996 Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9ª edição, p. 673.

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V.3 - Pesquisa de corpo inteiro (PCI) e dosagem de tiroglobulina (Tg) após estímulo com TSH recombinante humano (rhTSH, Thyrogen®)

Indicação: seguimento de pacientes portadores de carcinoma diferenciado da tiróide que estejam recebendo reposição de tiroxina.

Protocolo:
- o protocolo para realização do exame compreende a duração de cinco dias
- preparo do paciente: jejum mínimo de quatro horas somente nos 3º e 5º dias do exame. Nos demais dias, não é necessário jejum. Evitar o uso de contrastes de radiologia que contenham iodo por no mínimo um mês antes da PCI; evitar uso de cosméticos contendo iodo um mês antes do exame; evitar medicamentos e alimentos que contenham iodeto por dez dias antes da PCI; orientar o uso de laxante leve (por exemplo, leite de magnésia) por um a dois dias antes da PCI, para minimizar a concentração de 131Iodo no intestino; orientar o paciente a esvaziar a bexiga e evacuar antes do início do exame; excluir a possibilidade de gravidez de pacientes em idade fértil .

1º dia	2º dia	3º dia	4º dia	5º dia
0,9 mg de Thyrogen (via IM)	0,9 mg de Thyrogen (via IM)	- Coleta de sangue  para TSH   - administração de  4mCi de 131 Iodo		- Coleta de  sangue para TG   - PCI

Interpretação:
- o resultado do teste é considerado positivo, ou seja, indica a presença de tecido tiroidiano residual ou metástases, se o valor de tiroglobulina, após o estímulo com TSH recombinante, for acima de 2,5 ng/mL
- o valor do TSH deve estar acima de 30 mUI/L para a realização e interpretação correta do teste
- PCI negativa: captação da região cervical inferior a 1%

Efeitos colaterais: náuseas e cefaléia, geralmente leves e transitórias.

Interferente: não há.

Contra-indicações: não há.

Comentários: o acompanhamento de carcinoma diferenciado de tiróide requer a manutenção de supressão do TSH através do uso diário de doses supressivas de levotiroxina e uma monitorização periódica do nível de tiroglobulina. Além disso, alguns casos podem ser avaliados por meio da realização complementar de PCI. Para que uma PCI seja adequadamente interpretada, é necessário que os níveis de TSH estejam elevados. Isso pode ser conseguido através da simples suspensão do uso de levotiroxina por 30 dias. Entretanto, esse tempo prolongado sem levotiroxina leva ao hipotiroidismo clínico e suas sintomatologias desagradáveis. Apesar de ser um exame de custo elevado, a vantagem do uso do TSH recombinante é alcançar os níveis desejáveis de TSH para a realização da PCI sem os desagradáveis e incômodos sintomas de hipotiroidismo que necessariamente acompanham a suspensão do uso da tiroxina pelo período de 30 dias.

Referência bibliográfica:
1 - Haugen BR, PaciniF, Reiners C et al. 1999 A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab; 84:3877-85.

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