Síndromes febris periódicas hereditárias

Introdução

As síndromes febris periódicas hereditárias, também conhecidas como síndromes autoinflamatórias, constituem um grupo de doenças clinicamente caracterizadas por ataques recorrentes de febre e inflamação sistêmica, sem causa aparente, com acometimento variado da pele e órgãos internos. Recentes avanços no entendimento das bases moleculares dos mecanismos de inflamação permitiram a identificação sucessiva de alterações genéticas implicadas na gênese dessas doenças, bem como de suas relações com a resposta imune inata.

Quatro síndromes são descritas atualmente: a febre familiar do Mediterrâneo (FMF), a síndrome febril periódica associada à superfamília 1A de receptores do TNF-a (Traps),  a síndrome febril periódica e hiperimunoglobulinemia D (Hids) e três síndromes recentemente caracterizadas como uma entidade clínica única, com variado espectro de gravidade, que inclui a síndrome de Muckle-Wells (MWS), a urticária familiar ao frio (FCU) e a síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (Cinca). Cada uma dessas moléstias apresenta evolução e tratamentos distintos, o que reforça a importância de um diagnóstico preciso, devendo-se, para tanto, considerar os dados clínicos e genéticos conjuntamente. A amiloidose sistêmica secundária à inflamação é uma complicação grave, comum a essas doenças.

Febre familiar do Mediterrâneo (FMF)

A FMF é a mais comum das febres periódicas hereditárias e a primeira, dentre essas doenças, em que uma alteração genética foi identificada. Afeta principalmente indivíduos originários da região mediterrânea (árabes, armênios, turcos, judeus, libaneses, italianos e gregos), embora existam casos documentados de FMF em pessoas provenientes de outras regiões.

As manifestações clínicas são caracterizadas por ataques inflamatórios recorrentes e autolimitados, os quais geralmente se iniciam antes dos 20 anos de idade e são marcados por febre alta, dores abdominais lancinantes, como manifestação de peritonite (95%), além de artrite (50%), pleurite (45%), orquite (3%) e pericardite (1%). A artrite é frequentemente não erosiva, monoarticular ou oligoarticular, acometendo, quase exclusivamente, os membros inferiores (joelhos e tornozelos). A alteração cutânea mais encontrada nos pacientes com FMF (25%) é descrita como um eritema erisipela-símile, quase sempre confinado aos membros inferiores. Essas manifestações duram de um a três dias, resolvem-se espontaneamente e recorrem sem periodicidade regular. Vários relatos sugerem que vasculites como a doença de Behçet, a púrpura de Henoch-Schoenlein e a poliarterite nodosa ocorrem mais frequentemente nos pacientes com FMF do que em indivíduos sem essa síndrome.

A FMF é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene MEFV, localizado no braço curto do cromossomo 16 (região 16p13.3). Existem pelo menos 26 mutações associadas com a FMF e a maioria ocorre no éxon 10, nas posições 680 e 694. A presença de duas mutações (uma em cada cromossomo), levando a um estado de homozigose ou heterozigose composta, é encontrada em mais de 60% dos pacientes e possibilita, assim, o diagnóstico genético dessa síndrome. Quando somente uma mutação está presente, o diagnóstico não pode ser confirmado nem afastado. É provável que alguns pacientes heterozigotos, à semelhança do que acontece em outras doenças recessivas, apresentem sinais clínicos atenuados.

O gene MEFV codifica uma proteína chamada pirina, ou marenostrina, que é expressa principalmente em neutrófilos e monócitos. A maioria das mutações, em humanos, está localizada no domínio B30.2, localizado na porção C-terminal dessa proteína, com função desconhecida até o momento. Por outro lado, na região N-terminal da pirina, um domínio específico de 90 aminoácidos (domínio pirina), por intermédio de ligações homotípicas proteína-proteína, tem a capacidade de recrutar a caspase 1, que, por sua vez, pode induzir inflamação (via aumento da transcrição de IL1-b) ou apoptose (figura 1). Estudos recentes demonstraram que a pirina normalmente exerce um efeito inibidor sobre a via inflamatória da IL1-b, de modo que pacientes com mutações disfuncionais no gene da proteína apresentariam um estado pró-inflamatório decorrente da falta de inibição dessa via.

A amiloidose secundária é uma complicação tardia e grave, que, felizmente, não ocorre em todos os pacientes com FMF. Os depósitos de agregados fibrilares AA (produto da clivagem proteolítica do reagente de fase aguda, conhecido como proteína SAA, ou serum amyloid A) em órgãos e tecidos, particularmente os rins, resultam do aumento persistente da proteína SAA, que ocorre mesmo durante os períodos intercríticos em pacientes com  essa doença. A presença da mutação M694V em homozigose é um fator de risco, que confere um fenótipo de doença mais grave e maior suscetibilidade para o desenvolvimento de amiloidose. Entretanto, essa não é a única associação descrita e outros fatores tanto ambientais quanto genéticos têm sido associados com amiloidose nesses pacientes. A presença do genótipo SAA1 (SAA1.1/1.1) em homozigose é um potente fator de risco nas populações estudadas. Em contrapartida, pacientes de descendência armênia, residentes na Califórnia, não costumam apresentar essa complicação, o que sugere a participação de um fator ambiental ainda não identificado.  
Por fim, embora ainda não exista um tratamento definitivo para pacientes com FMF, o uso de colchicina diariamente é indicado para prevenir a amiloidose e a recorrência de ataques. A dose diária varia entre 1 mg e 2,5 mg e é geralmente bem tolerada. A ocorrência de não respondedores é rara.

Síndrome de Muckle-Wells (MWS), urticária familiar ao frio (FCU) e síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (Cinca)

Apesar de terem sido descritas separadamente, essas entidades são agora estudadas conjuntamente por compartilharem algumas características clínicas (urticária ou lesões urticariformes recorrentes) e, principalmente, devido ao fato de que todas essas síndromes exibem associação com mutações no gene CIAS1 (gene 1 das síndromes autoinflamatórias induzidas pelo frio).

A MWS é caracterizada clinicamente por ataques de febre, urticária, conjuntivite e, menos comumente, artralgia ou artrite. Em alguns pacientes, observam-se também anormalidades endócrinas, úlceras aftosas, hérnias abdominais e dismorfia mandibuloculofacial, o que evidencia considerável grau de variabilidade na sua expressão clínica.

Complicações tardias incluem perda auditiva neurossensorial progressiva bilateral e amiloidose renal secundária.
A FCU foi inicialmente descrita em 1940 e caracteriza-se por começar na primeira infância, manifestando-se como uma urticária que se desenvolve algumas horas após a exposição ao frio. Os ataques febris são geralmente acompanhados por calafrios, conjuntivite e artralgias. Entre as possíveis manifestações cutâneas estão máculas, placas eritematosas e petéquias. Esses pacientes também estão sob o risco de desenvolver, tardiamente, amiloidose secundária.

Por último, a síndrome Cinca, ou Nomid, sigla de neonatal onset multisystemic autoinflammatory disease, é uma doença de maior gravidade, com início neonatal exclusivo. O quadro cutâneo é marcado por um eritema urticariforme difuso e não pruriginoso que está geralmente associado com doença articular e neurológica. É comum o envolvimento do sistema nervoso central, que pode se manifestar agudamente como meningite asséptica, convulsões e espasticidade, assim como com sinais de deficiência motora. Retardo mental frequentemente ocorre mais tardiamente durante a infância e está associado com atrofia cerebral. Os pacientes com Cinca   também podem apresentar envolvimento ocular (uveíte e papilite) e auditivo, com risco de evoluir com cegueira e surdez neurossensorial progressiva bilateral.

O envolvimento articular consiste em artrite erosiva, hipertrofia das cartilagens de crescimento e, por conseguinte, desenvolvimento de deformidades esqueléticas. A dismorfia mandibuloculofacial, mais ou menos pronunciada, é um achado quase constante, de forma que esses pacientes, geralmente, apresentam uma aparência típica. É também característica a distrofia observada em patelas.

Atualmente, essas três síndromes clínicas vêm sendo consideradas como uma entidade clínica única, com espectro variado de gravidade. A urticária familiar ao frio seria a forma mais leve de apresentação e a síndrome Cinca, a mais grave, ficando a síndrome de Muckle-Wells como um fenótipo intermediário. Há também relatos de sobreposição entre FCU e MWS e entre MWS e Cinca.

Essas síndromes são associadas com mutações no gene CIAS1 e aproximadamente 50 mutações já foram descritas, todas localizadas no éxon 3. A maioria delas está confinada ao domínio NACTH ou NBS (sítio de ligação de nucleotídeos). Esse gene codifica uma proteína da família das pirinas conhecida como criopirina, que, além do sítio NACTH e de um sítio C-terminal rico em leucina (LRR), também apresenta um domínio N-terminal de 90 aminoácidos (domínio pirina), capaz de induzir inflamação (via IL-1b) ou apoptose. Acredita-se que, nas síndromes periódicas associadas à criopirina (Caps), termo criado para designar as entidades acima descritas, mutações no gene CIAS1 poderiam propiciar um ganho de função na via inflamatória da criopirina/IL-1b (figura 1). Trabalhos recentes destacam uma relativa correlação entre fenótipo e genótipo nessas doenças, já que determinadas mutações ocorrem especificamente em cada uma das síndromes citadas anteriormente. Há também o relato de um pequeno número de sobreposições entre dois genótipos contíguos dos três grupos fenotípicos descritos.

Os pacientes com Caps apresentam um padrão de herança autossômica dominante. Apesar disso, algumas famílias com mutações específicas no gene CIAS1 (ex.: V198M) exibem uma heterogeneidade fenotípica, sugerindo, assim, uma penetrância incompleta das mutações. Além disso, algumas dessas mutações não são encontradas nos progenitores das crianças afetadas, o que sugere a ocorrência de alterações de novo. Isso deve alertar os clínicos para a possibilidade de tais síndromes ocorrerem mesmo na ausência de história familiar característica.

Por último, ainda não há disponibilidade de drogas eficazes para o tratamento das Caps. A colchicina tem algum efeito sobre as manifestações articulares da MWS e a corticoterapia é frequentemente utilizada, sem modificar, porém, o curso dessas síndromes. Alguns dados recentes sugerem novas possibilidades terapêuticas com o uso de inibidores da IL-1, principalmente nas formas mais graves dessas doenças.

Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral-a (Traps)

O acrônimo Traps se refere a uma febre periódica, de herança autossômica dominante, relacionada a mutações na superfamília 1A do receptor solúvel do TNF-a (TNFRSF1A).

Embora a Traps tenha sido inicialmente descrita em famílias originárias do Norte Europeu, mutações na proteína TNFRSF1A têm sido encontradas em diversas populações, incluindo afro-americanos, japoneses e pessoas de descendência mediterrânea.

Clinicamente, os pacientes com Traps sofrem ataques febris que duram cinco dias, embora possam persistir por até três semanas. Dor abdominal, simulando um quadro de abdome agudo, é uma manifestação característica e bastante comum, assim como o são artralgia e mialgia. Observam-se manifestações cutâneas em mais de três quartos dos casos. Cefaleia, conjuntivite, dor torácica e dor testicular também podem ser relatadas durante esses ataques.

A dor abdominal pode ser intensa e acompanhada de diarreia ou constipação, como também de náuseas e vômitos. Artralgias e, raramente, artrites, com distribuição monoarticular ou oligoarticular, envolvendo os membros superiores, inferiores e, menos comumente, a articulação temporomandibular, ocorrem em aproximadamente dois terços dos pacientes. Além disso, um largo espectro de alterações cutâneas pode ser observado, o qual varia desde máculas urticária-símile até placas edematosas migratórias. É comum o acometimento cutâneo dos membros superiores e inferiores, embora, ocasionalmente, o tronco também possa ser envolvido.

As lesões cutâneas frequentemente surgem em regiões acometidas por mialgia. Estudos com ressonância nuclear magnética sugerem acometimento do tecido subcutâneo, da fáscia e da musculatura subjacente. Um outro estudo com biópsia revelou apenas envolvimento da fáscia, que se apresentava infiltrada por linfócitos e monócitos, sem que houvesse a ocorrência histológica de miosite verdadeira.

Geralmente os ataques seguem um curso clínico típico. As manifestações cutâneas, articulares e a mialgia migram distalmente em cada membro acometido e culminam com resolução espontânea em poucos dias ou semanas. Tardiamente, assim como acontece na FMF, 20% dos pacientes com Traps de curso prolongado podem apresentar amiloidose secundária. A maioria dos casos ocorre em pacientes portadores de mutações em códons referentes a resíduos de cisteína.  

A maior parte das mutações associada com a síndrome Traps ocorre no braço curto do cromossomo 12 (região 12p13). Essas mutações, em geral, afetam os dois primeiros domínios ricos em cisteína do receptor TNFRSF1A, alterando, assim, sua estrutura espacial. Dessa forma, os receptores mutantes não conseguem se ligar a moléculas de TNF-a, tampouco antagonizar seus efeitos, o que conduz, consequentemente, aos ataques inflamatórios. Além disso, os níveis plasmáticos do TNFRSF1A estão diminuídos em 50% nos pacientes com Traps. Em alguns pacientes, há diminuição no número desses receptores devido à presença de determinadas mutações que causam falhas nos mecanismos de clivagem e liberação do receptor solúvel da superfície dos monócitos. Dessa forma, mutações diferentes, implicadas na fisiologia do TNFRSF1A, conduzem a um fenótipo aparentemente comum. Existem ainda relatos de alterações genotípicas do receptor TNFRSF1A que podem ou não se associar a manifestações fenotípicas de Traps, o que sugere a ocorrência de mutações com penetrância incompleta (ex.: P46L).

Com relação ao tratamento, há descrição de que o uso de corticosteroides atenua a gravidade e a duração desses ataques inflamatórios. Por outro lado, os pacientes com formas mais graves de Traps requerem doses diárias dessa medicação e geralmente tornam-se corticodependentes. Em um estudo recente, realizado com indivíduos que requeriam altas doses de corticosteroides, utilizou-se, por seis meses, uma molécula oriunda da fusão entre o receptor solúvel TNFRS1B e a porção Fc de imunoglobulina (etarnecept), a qual mimetiza os efeitos do receptor deficiente nessa doença, com resultados animadores (redução da frequência dos ataques e das doses de corticosteroides). Embora essa pareça ser uma terapêutica de reposição óbvia, alguns pacientes com Traps parecem não responder a tal modalidade terapêutica.

Síndrome febril periódica e hiperimunoglobulinemia D (Hids)  

A Hids foi inicialmente descrita em 1983/84 e acomete principalmente pacientes europeus, sendo mais comum na Holanda e na França. Os ataques usualmente se iniciam antes dos 10 anos de idade, a maioria ocorrendo durante o primeiro ano de vida, e persistem tipicamente por sete dias, podendo recorrer a cada 4-8 semanas.

Os ataques febris são acompanhados, em mais de dois terços dos casos, por dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos, além de artralgias e/ou artrites pauciarticulares, de distribuição simétrica. Vários tipos de erupções cutâneas (maculares ou papulares) têm sido encontradas nos pacientes durante as crises. Em alguns deles ocorrem linfonodomegalias generalizadas, embora esse achado predomine na região cervical. Via de regra uma reação de fase aguda está presente, assim como a hiperimunoglobulinemia D policlonal (maior que 100 mU/mL, em duas dosagens com intervalo de quatro semanas), que, embora não seja específica, ocorre preferencialmente nessa doença.

A presença de mutações no gene MVK (localizado no cromossomo 12, região 12q24), que codifica a enzima mevalonatoquinase, confere suscetibilidade para Hids. Essa enzima participa do metabolismo do ácido mevalônico, o qual é um intermediário na via de síntese do colesterol. O padrão-ouro para o diagnóstico da Hids é a demonstração bioquímica da deficiência da enzima mevalonatoquinase no soro dos pacientes ou a detecção do acúmulo de seu substrato, o ácido mevalônico, na urina. Trata-se de uma doença autossômica recessiva e a maioria dos indivíduos afetados é formada por  heterozigotos compostos. As mutações V377I e I268T são as mais comuns e devem nortear qualquer estratégia de seleção para o diagnóstico genético. A Hids é uma deficiência moderada da referida enzima, uma vez que a deficiência completa leva a um fenótipo mais grave, caracterizado por anormalidades morfológicas e retardo no desenvolvimento físico e mental, conhecido como acidúria mevalônica.

Recentes avanços têm auxiliado a decifrar a ligação existente entre o defeito enzimático e os ataques inflamatórios. Experimentos in vitro, feitos com células mononucleares, sugerem que a carência de compostos isoprenoides (produto da ação da enzima mevalonatoquinase sobre o ácido mevalônico) contribui para um aumento da secreção da IL-1b e, subsequentemente, para as manifestações clínicas encontradas na Hids.

Em um estudo, Obici et al. descreveram, pela primeira vez, a ocorrência de amiloidose renal AA em um paciente italiano afetado por Hids. O diagnóstico dessa síndrome foi realizado com base em dados clínicos e genéticos e uma nova mutação no gene MVK (L265A) foi identificada. É possível que a ocorrência de amiloidose em pacientes com Hids esteja associada a mutações específicas no gene MVK, à semelhança do que ocorre em outras síndromes febris periódicas.

Diversas drogas já foram usadas para tratar pacientes com Hids. Colchicina, anti-inflamatórios não hormonais e glicocorticoides podem produzir um alívio parcial, não sustentado, dos sintomas. Resultados preliminares mostraram algum efeito benéfico de agentes anti-TNF-a no tratamento desse pacientes, mas o seguimento prolongado dos indivíduos ainda é necessário.

Conclusão

As síndromes febris periódicas hereditárias constituem um grupo heterogêneo de doenças que possuem características genotípicas distintas, que, por sua vez, levam a um fenótipo relativamente comum, a inflamação sistêmica autolimitada periódica. Para o diagnóstico preciso dessas síndromes, é necessário o conhecimento das suas manifestações clínicas, bem como o de suas características genéticas, o qual tem avançado progressivamente nos últimos anos. Dessa forma, com o crescente entendimento a respeito dos mecanismos desencadeadores dessas entidades, talvez possamos, futuramente, oferecer melhores possibilidades diagnósticas e terapêuticas, assim como um prognóstico melhor para os indivíduos por elas acometidos.

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