É tempo de investigar demências e parkinsonismos no centro diagnóstico

Publicado em: 29/06/2018
Por:
Fleury Medicina e Saúde​​​​
 ​

Edição: 2018 - Edição Nº 2
 
 

Avanços nos métodos de imagem e na genômica permitem adicionar informações altamente relevantes para a confirmação desses diagnósticos, eminentemente clínicos há pouco tempo

Antes comum apenas nos países desenvolvidos, o envelhecimento populacional tem se espalhado pelas demais nações do globo, aumentando a frequência de condições que, no passado, eram mais raras, como a doença de Alzheimer (DA). Na população idosa, a perda de memória configura uma das queixas neurológicas mais comuns. Nesses pacientes, a avaliação diagnóstica é importante primeiramente para identificar se essa perda está ou não relacionada a algum tipo de demência e, nos casos em que houver essa suspeita, estabelecer o diagnóstico diferencial entre os quadros clínicos.

As diversas demências apresentam características distintas, embora os padrões clínicos possam se sobrepor. A identificação do quadro pode ser difícil nas fases iniciais, sobretudo em pacientes com outras comorbidades ou que usam certos medicamentos. Em indivíduos com nível alto de educação, a detecção precoce de alterações cognitivas é igualmente desafiante. Por outro lado, com o advento de novas drogas, cada vez mais torna-se importante obter um diagnóstico diferencial preciso precocemente. Para contribuir com esse contexto, o Fleury dispõe de um arsenal que inclui testes de análises clínicas e de imagem, que sempre devem ser interpretados em conjunto com o quadro clínico, exame físico ou outros recursos complementares.

Alzheimer  
Figura 1. Doença de Alzheimer. O volume hipocampal não atinge 1% do percentil normativo, considerando a faixa etária.

DLFT  
Figura 2. DLFT esquerda. Note o desproporcional acometimento do lobo temporal esquerdo, com marcada atrofia hipocampal.


Um desses exames é a pesquisa direta de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano, com a dosagem das proteínas beta-amiloide (Aß42), Tau e fosfo-Tau. A redução de Aß42 e a elevação da Tau e da fosfo-Tau são marcadores diagnósticos para a DA, que responde por 50% a 70% das demências, com sensibilidade de 85% a 94% e especificidade de 85% a 89% na diferenciação das síndromes demenciais associadas à DA ou não. Esse padrão, quando presente em indivíduos cognitivamente normais, pode sugerir a presença da doença em fase pré-clínica e, quando encontrado em indivíduos com declínio cognitivo leve, sugere maior chance de evoluir para DA.

A atual contribuição da Neuroimagem nesse cenário se estende além do seu papel tradicional de excluir lesões passíveis de tratamento cirúrgico. Hoje os achados de imagem podem suportar o diagnóstico presuntivo de distúrbios neurodegenerativos específicos e, por vezes, confirmar o diagnóstico, com destaque para a ressonância magnética (RM).

Protocolos específicos para síndromes demenciais devem incluir sequências volumétricas 3D, com reformatações multiplanares, que permitem o estudo de sinais de atrofia global ou regional, com comprometimento preferencial de determinado lobo ou região. A sequência Flair possibilita a avaliação de microangiopatia e gliose, além de sequelas de lesões vasculares. Sequências sensíveis à suscetibilidade magnética são fundamentais para avaliar micro-hemorragias, usualmente observadas na angiopatia amiloide, assim como calcificações e deposição de ferro. A sequência de difusão, por fim, complementa a investigação, em especial em pacientes jovens ou em distúrbios neurodegenerativos de rápida progressão, como a doença de Creutzfeldt-Jakob.

Além do protocolo dirigido, a avaliação sistemática dos achados de imagem contribui para a maior acurácia do método. Uma vez descartadas causas tratáveis que justifiquem as manifestações clínicas, como hemorragias, tumores e hidrocefalia, deve-se pesquisar alterações que direcionem o raciocínio diagnóstico diferencial à possível causa etiológica. Nesse contexto, tem substancial relevância a documentação de atrofia encefálica (global ou regional) e de lesões vasculares (microangiopatia e infartos em áreas estratégicas).

Em um paciente com sinais e sintomas sugestivos, a atrofia cerebral sugere o diagnóstico de demência primária do SNC, como a DA, em cujo estágio final existe uma atrofia generalizada, indistinguível de outras causas de demência. É preciso, portanto, identificar achados precoces da doença, como o comprometimento atrófico precoce e desproporcional das estruturas mesiais dos lobos temporais, nos quais a condição começa. O estudo da atrofia dos hipocampos pode ser subjetivo ou visual, como feito na prática clínica, ou utilizar técnicas de avaliação quantitativa por meio da volumetria dos hipocampos, que faz análise comparativa reprodutível com a população normal, pareada por gênero e faixa etária, além de análise evolutiva do comprometimento volumétrico (figura 1).

Outra importante causa de síndrome demencial é a degeneração lobar frontotemporal (DLFT), responsável por 5-10% dos casos e caracterizada por distúrbios comportamentais e de linguagem que podem preceder ou ofuscar os déficits de memória. Em algumas formas de DLFT, a atrofia pode ser surpreendentemente assimétrica, o que suporta o diagnóstico clínico. Por exemplo, na demência semântica, um subtipo de doença com afasia progressiva, é possível documentar marcada atrofia e degeneração do lobo temporal do lado esquerdo (figura 2). Na evolução da doença, os giros tornam-se progressivamente afilados, com aspecto de "atrofia da lâmina da faca".

Além da RM, outros métodos de imagem ainda podem ser utilizados no diagnóstico de demências. O exame de PET/CT cerebral, feito com glicose marcada pelo flúor_18, é um biomarcador diagnóstico de alta sensibilidade que apresenta alterações funcionais metabólicas mais extensas e precoces que as alterações anatômicas e, assim, consegue predizer DA em pacientes com declínio cognitivo leve. Na prática, o padrão de distribuição da glicose no parênquima encefálico acrescenta informações úteis à investigação (figura 3). Já o SPECT cerebral avalia a perfusão. Apesar de mostrarem alterações funcionais diferentes, esses métodos encontram um padrão semelhante: um paciente com DLFT, por exemplo, exibe redução do metabolismo glicolítico nos lobos frontais e temporais no exame de PET/CT e redução da perfusão nessas mesmas estruturas no SPECT.

Já a cisternocintilografia tem utilidade para pacientes com suspeita de hidrocefalia de pressão normal, uma causa reversível de demência associada a quadro de apraxia de marcha e incontinência urinária. O tratamento consiste na implantação de cateter de derivação ventriculoperitoneal para corrigir o distúrbio de drenagem liquórica. Nesse exame, o radiofármaco é administrado por via intratecal através de punção liquórica. O diagnóstico fica estabelecido quando se evidencia a persistência do radiofármaco dentro dos ventrículos laterais nas imagens de 24 horas.


Alterações vasculares

Por outro lado, os estudos de imagem são capazes de identificar comprometimento vascular, que, a depender da topografia e extensão, pode justificar as manifestações clínicas. Acredita-se que a demência vascular (DV) seja a segunda causa mais comum de demência após a DA, por vezes distinguida desta por um início mais súbito e associação com fatores de risco vasculares. Na DV, a disfunção cognitiva pode decorrer de infarto de grandes vasos nas áreas de associação parietotemporais e têmporo-occipitais do hemisfério dominante ou no território de irrigação da artéria cerebral posterior, bem como resultar de doença de pequenos vasos, em especial com múltiplas lacunas na substância branca frontal e nos núcleos da base (figura 4), lesões talâmicas bilaterais ou extenso comprometimento microangiopático da substância branca.

Por fim, destaca-se a angiopatia amiloide, condição na qual a deposição de material amiloide nas paredes dos vasos encefálicos causa fragilidade e consequente hemorragia, geralmente puntiforme, mas também subaracnóidea, ou hematomas lobares. A sequência de suscetibilidade magnética mostra múltiplas micro-hemorragias, tipicamente em localização periférica (figura 5), o que ajuda a diferenciá-las das micro-hemorragias hipertensivas, quase sempre centrais, nos núcleos da base e tálamos.

 

revista-edicao-2-2018-35  
Figura 3. Fase tardia da demência de Alzheimer: hipometabolismo glicolítico difuso no giro do cíngulo posterior (área mais precocemente afetada), no córtex de associação temporoparietal posterior bilateral e nas regiões mesiais temporais. Há extensão das alterações para os lobos frontais, com preservação do córtex sensório-motor, que acaba por também ser acometido nas fases finais da doença avançada.


revista-edicao-2-2018-36  
Figura 4. Demência vascular presumida. Leso~es extensas confluentes da substa^ncia branca periventricular, com infartos lacunares nos nu´cleos da base.


revista-edicao-2-2018-37  
Figura 5. Angiopatia amiloide. Mútliplas lesões petequiais hemorrágicas com distribuição periférica subcortical, apresentando hemorragia frontal esquerda e sinais de siderose superficial.


Como a genética contribui para esclarecer as principais doenças degenerativas

Os avanços da genética molecular também vêm sendo aplicados para os quadros de demências neurodegenerativas. Painéis genéticos que utilizam a tecnologia de sequenciamento de nova geração podem estar indicados para auxiliar o diagnóstico desses quadros.

Na DA, por exemplo, embora a grande maioria dos pacientes desenvolva sintomas clínicos após os 65 anos de idade, cerca de 2% a 10% dos indivíduos acometidos apresentam um quadro de início precoce, que pode estar associado a formas raras da doença de herança autossômica dominante, causadas por mutações de alta penetrância em três principais genes: APP, PSEN1 e PSEN2.

Na DLFT, observa-se história familiar em 25% a 50% dos casos e, em cerca de 10% dos pacientes, identifica-se um padrão de herança autossômica dominante. Nesse cenário, os estudos genéticos podem detectar alguns genes associados à forma monogênica, sendo o MAPT, o GRN e o C9orf72 os mais frequentes.

Em muitos casos, os sintomas de demência se sobrepõem aos sinais de parkinsonismo, tornando o diagnóstico diferencial um desafio. Ademais, sabe-se que, além das formas monogênicas, outros genes podem estar associados como causa ou fator de risco, com diferentes tipos de herança e graus de penetrância, mesmo em quadros tardios ou esporádicos. A esses fatores soma-se ainda a possibilidade de outras síndromes específicas mais raras, que se manifestam com sintomas semelhantes. É nesse contexto que entra o painel genético para pesquisa de demência e parkinsonismo, uma vez que inclui não somente os genes mais comuns associados à DA e à DLFT, como também uma gama de outros genes implicados nesse grupo de doenças.

 

revista-edicao-2-2018-38  


paineis_geneticos  


Distúrbios do movimento

A avaliação de síndromes parkinsonianas por imagem merece atenção nesta oportunidade. O diagnóstico da doença de Parkinson (DP), o mais comum distúrbio do movimento, é clínico e se baseia em dados da história e do exame neurológico. Em geral, a imagem convencional de RM tem apenas a função de excluir anormalidades estruturais específicas que possam mimetizar clinicamente a DP. Contudo, novas técnicas de RM buscam identificar achados de imagem que sugiram tal diagnóstico.

A principal característica patológica da DP é o acúmulo intraneuronal de uma proteína denominada alfassinucleína, formando os corpúsculos de Lewy, acompanhada da perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados na região da substantia nigra pars compacta (SN), com acúmulo de neuromelanina, presente nos neurônios produtores de dopamina e nos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus. Uma vez que essa substância possui propriedades paramagnéticas por sua associação com o ferro, é possível identificá-la em imagens de RM ponderadas em T1 com protocolo próprio. A perda do sinal habitual tem sido defendida como marcador da doença. Além disso, o uso de técnicas específicas para avaliação do nigrossomo-1 na substância negra da região dorsolateral do tronco encefálico pode contribuir nessa avaliação. As sequências de suscetibilidade magnética com alta resolução em condições fisiológicas caracterizam o nigrossomo saudável com o típico sinal da “cauda de andorinha”. A distorção desse padrão é compatível com degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra e favorece o diagnóstico diferencial das síndromes parkinsonianas (figura 6).

revista-edicao-2-2018-39 revista-edicao-2-2018-45
Sequência SWI de alta resolução para avaliação dos nigrossomos. No paciente à esquerda, nota-se o nigrossomo saudável com o típico sinal da cauda de andorinha. A distorção desse padrão (paciente da direita) é compatível com degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra.

Mais recentemente, foi introduzida a cintilografia cerebral com Trodat marcado com tecnécio-99m, um radiofármaco administrado por via endovenosa que se liga aos transportadores dopaminérgicos na membrana pré-sináptica e, assim, avalia a densidade desses transportadores nigroestriatais em pacientes com parkinsonismo, bem como detecta demência com corpos de Lewy (figura 7) e degeneração cortical assimétrica. O exame consegue diferenciar DP de tremor essencial, além de ajudar o diagnóstico diferencial de demências. A redução da captação geralmente ocorre de forma assimétrica na região posterior do estriado, sobretudo no estriado contralateral ao sintoma motor. Como essas manifestações só surgem após uma perda considerável dos transportadores de dopamina, a cintilografia com Trodat pode fazer um diagnóstico mais precoce da DP.

revista-edicao-2-2018-46  
Figura 7. Demência com corpos de Lewy (DCL). Além do córtex de associação temporoparietal posterior, há acometimento do córtex visual. Esses pacientes apresentam tipicamente alteração cognitiva flutuante, alucinações visuais nítidas e parkinsonismo espontâneo e os sintomas podem piorar com uso de neurolépticos. A cintilografia com Trodat pode ajudar a fazer o diferencial com demência de Alzheimer, pois há redução dos transportadores dopaminérgicos nigroestriatais na DCL.

Por sua vez, a ultrassonografia transcraniana do parênquima cerebral é um método complementar que estuda as estruturas intracranianas por meio da aquisição das imagens em modo B (escala de tons de cinza) e os grandes vasos intracranianos em modo color Doppler. O método flagra o aumento da ecogenicidade da substância negra, presente em pouco mais de 90% dos pacientes com DP idiopática, mas com prevalência muito baixa (cerca de 8%) nos idosos hígidos, bem como em indivíduos com outras formas de parkinsonismo. A hiperecogenicidade da substância negra também é considerada um provável marcador pré-clínico da doença, visto que alguns estudos detectaram aumento do risco de DP 22 vezes maior em comparação a idosos com exame normal. Esse ultrassom está indicado para o diagnóstico diferencial entre parkinsonismo, DP, quadros atípicos de parkinsonismo, ou Parkinson-plus, bem como entre etiologias de tremor, tremor essencial e tremor relacionado à DP e ainda para auxílio à diferenciação dos distúrbios de marcha em idosos com quadro atípico da DP, com alteração da marcha e bradicinesia.


Diagnósticos diferenciais de DP

Considerando a prevalência de distúrbios do movimento com sinais parkinsonianos, é importante a familiarização com as aparências clássicas das síndromes parkinsonianas atípicas, o que permite um diagnóstico correto e auxilia a seleção da terapia apropriada para pacientes com parkinsonismo. Dentre essas afecções se destaca a atrofia de múltiplos sistemas (AMS), termo que engloba um grupo de distúrbios neurodegenerativos caracterizados por parkinsonismo, ataxia cerebelar e disfunção autonômica proeminente, incluindo disfunção urinária e hipotensão ortostática. Os pacientes são classificados como portadores de AMS tipo parkinsoniano (AMS-P) ou ataxia cerebelar tipo AMS (AMS-C) com base em sintomas predominantes. O subtipo clínico se correlaciona com os achados de imagem. Na AMS-P, nota-se marcada atrofia putaminal, com marcado baixo sinal decorrente de deposição de material ferromagnético (figura 8). Já na AMS-C, há atrofia cerebelar pronunciada e atrofia da ponte, incluindo os pedúnculos cerebelares médios. O comprometimento das fibras pontinas forma o característico hot cross bun sign (figura 9).

revista-edicao-2-2018-44 revista-edicao-2-2018-40  
Figura 8. AMS-P. Note a marcada atrofia putaminal bilateral, com depósito de material ferromagnético, com baixo sinal em T2. O comprometimento é assimétrico, mais exuberante à esquerda. Destaca-se ainda o halo de hipersinal periférico.

revista-edicao-2-2018-41 revista-edicao-2-2018-43  
Figura 9. AMS-C. Sinais de atrofia dos hemisférios cerebelares, com redução dos pedúnculos cerebelares médios e degeneração das fibras transversas pontinas, com o típico aspecto de hot cross bun sign.

A paralisia supranuclear progressiva (PSP) configura outro diagnóstico diferencial clínico de grande relevância. Marcada por parkinsonismo com bradicinesia e rigidez, instabilidade postural e síndrome pseudobulbar, com disartria e disfagia, a PSP tem a paralisia supranuclear do olhar vertical como principal característica – embora esse achado possa estar ausente no início da doença. Há ainda pronunciada atrofia do mesencéfalo, responsável pela típica paralisia do olhar ascendente. O padrão de atrofia resulta em uma borda superior côncava do mesencéfalo com o típico "sinal de beija-flor" (figura 10).

revista-edicao-2-2018-42  
Figura 10. PSP. Pronunciada atrofia do mesencéfalo, cujo padrão de atrofia resulta em uma borda superior côncava com o típico "sinal de beija-flor“.


Assessoria Médica

Genética

Dr. Caio Robledo D'Angioli Costa Quaio
[email protected]

Dr. Carlos Eugênio Fernandez de Andrade
[email protected]

Dr. Wagner Antonio da Rosa Baratela
[email protected]

Liquor

Dr. Aurélio Pimenta Dutra
[email protected]

Medicina Nuclear

Dr. Gustavo Meirelles
[email protected]

Dr. Marco Antonio Condé Oliveira
[email protected]

Dra. Paola Smanio
[email protected]

Neuroimagem

Dr. Antonio Carlos M. Maia Jr.
[email protected]

Dr. Carlos Jorge da Silva
[email protected]

Dr. Carlos Toyama
[email protected]

Dra. Claudia da Costa Leite
[email protected]

Dr. Douglas Mendes Nunes
[email protected]

Dra. Germana Titoneli dos Santos
[email protected]

Dr. Lucas Ávila Lessa Garcia
[email protected]

Dr. Luiz Antonio Pezzi Portela
[email protected]

Dr. Luiz de Abreu Junior
[email protected]

Dra. Maramélia Araújo de Miranda Alves
[email protected]