Síndrome do X frágil

A síndrome do X frágil é uma condição hereditária que determina alterações no desenvolvimento intelectual e no comportamento. Embora seja considerada a segunda causa mais freqüente de retardo mental de origem genética – a primeira é a síndrome de Down –, a doença é pouco conhecida, pois as descobertas a seu respeito têm, apenas, cerca de 30 anos.

Na década de 70 já se sabia que o problema estava associado à fragilidade de um segmento do cromossomo X, o que acabou fazendo com que ela fosse denominada síndrome do X frágil. Mas só nos anos 90 se descobriu que a causa dessa fragilidade era uma mutação no gene FMR1, sigla de fragile X mental retardation gene 1, que, uma vez alterado, deixa de passar as instruções para a produção de uma proteína essencial para o sistema nervoso. A falta dessa proteína leva a uma significativa alteração na capacidade intelectual e no comportamento. Esses sintomas, no entanto, são bastante freqüentes em muitas outras condições, razão pela qual o diagnóstico da síndrome do X frágil nem sempre ocorre rapidamente.

Estudos atuais apontam que a doença afeta um em cada 4 mil meninos e uma em cada 6 mil meninas. A menor freqüência no sexo feminino se deve ao fato de a mulher possuir dois cromossomos X, que acabam por protegê-la da síndrome completa.

Só para lembrar, cada pessoa possui 23 pares de cromossomos, um dos quais é determinante do sexo: a mulher tem dois XX e o homem, um X e um Y.

Causas e sintomas

A principal manifestação da síndrome do X frágil é o comprometimento intelectual, que varia desde dificuldades de aprendizagem e problemas de atenção até diferentes graus de retardo mental. A doença não se manifesta com traços físicos tão marcantes, como ocorre em outras síndromes genéticas, a exemplo da própria Down. No entanto, existem algumas características mais típicas, como face alongada, orelhas grandes, músculos flácidos, mandíbula projetada para frente, alterações oculares (estrabismo e miopia) e, no sexo masculino, aumento do volume dos testículos após a puberdade.

Entre 15 e 20% das crianças com X frágil apresentam convulsões. As otites também podem ser recorrentes na infância. As meninas tendem a sofrer mais alterações emocionais, como ansiedade, depressão e isolamento social, entre outros sintomas afins. Com exceção da flacidez muscular, que pode estar presente ao nascimento, todos esses sinais só aparecem com o passar do tempo.

A síndrome do X frágil resulta de uma mutação em determinada região do gene FMR1, que se localiza no cromossomo X. Essa alteração é bastante peculiar e se caracteriza por aumento do número de repetições CGG, sigla de citosina-guanina-guanina, que são componentes do DNA. Tal aumento causa o silenciamento do gene e a conseqüente falta da proteína que ele codifica.

Numa situação normal, encontram-se de 6 a 50 cópias da trinca CGG nessa parte do gene FMR1. Na síndrome, há mais de 200 repetições da mesma seqüência. Existe, contudo, uma faixa intermediária, chamada de pré-mutação, que compreende os indivíduos que possuem de 50 a 200 cópias CGG. Nessa faixa, as pessoas geralmente não manifestam problemas cognitivos ou comportamentais, porém podem transmitir a seus descendentes um número de repetições superior a 200, ocasionando a expressão completa da doença, com sintomas mais marcantes no sexo masculino e atenuados no feminino.

É interessante saber que a instabilidade dessas cópias CGG é maior durante a formação dos óvulos do que na dos espermatozóides, o que faz com que, na mulher, a pré-mutação se transforme em mutação completa na geração seguinte com mais freqüência que no homem.

O padrão de transmissão, no entanto, depende do sexo do indivíduo. O homem passa a pré-mutação para todas as suas filhas, mas para nenhum de seus filhos – afinal, a alteração em questão está apenas na unidade do cromossomo X. Já os filhos da mulher portadora, independentemente de gênero, têm 50% de chance de herdar o gene alterado, pois sempre vão receber um cromossomo X da mãe.  Recentemente, demonstrou-se que, entre os portadores da pré-mutação de FMR1, as mulheres estão mais sujeitas a entrar em menopausa precocemente e os homens têm risco de desenvolver, em idade mais avançada, perda de coordenação motora e tremores.

Exames e diagnósticos

Como os sintomas se assemelham aos de outros distúrbios que envolvem o desenvolvimento intelectual, o diagnóstico da síndrome do X frágil requer um teste molecular – de análise de DNA – para confirmar a suspeita.

Feito em uma amostra de sangue, esse exame pode detectar tanto a mutação quanto a pré-mutação no gene FMR1, ao determinar o número de cópias da seqüência CGG nessa parte do DNA – vale lembrar que o gene é o segmento do DNA que funciona, ou seja, que dá as instruções para a codificação de proteínas.

A contagem dos cromossomos, também chamada de cariótipo, com pesquisa do sítio frágil no X, não é atualmente recomendada para esse diagnóstico.

Tratamento e prevenções

Por enquanto, não existe nenhuma terapêutica que possa suprir a falta da proteína deficiente na síndrome do X frágil. Dessa forma, o tratamento se baseia em um trabalho multidisciplinar, com intervenções de pediatra, neurologista, psiquiatra, fonoaudiólogo, psicoterapeuta, pedagogo e terapeuta ocupacional, entre outros.

Existem ainda medicamentos que podem ajudar a melhorar o comportamento e os problemas de atenção. À família, cabe o papel fundamental da estimulação e da inclusão da criança portadora de X frágil, para o que é possível contar com o apoio de entidades criadas por outros núcleos familiares com a intenção de dividir suas experiências.

Convém reforçar que essas medidas surtem maior efeito quanto mais cedo forem instituídas, de modo que a criança possa desenvolver todo o seu potencial e crescer num ambiente inclusivo. Daí a importância do diagnóstico correto, ainda no começo da vida.

Não há meios de impedir a falha no cromossomo X e a conseqüente mutação do gene FMR1. Contudo, por se tratar de uma doença com um padrão peculiar de herança, é possível identificar de forma relativamente simples os portadores da pré-mutação, que podem vir a ter descendentes com a doença.

Assim, sobretudo para os casais com história familiar de distúrbios que envolvem atraso no desenvolvimento mental, pode ser interessante investigar essa condição e, caso seja necessário, realizar um aconselhamento genético.

Fonte: Assessoria Médica Fleury