Investigação genética da síndrome de predisposição ao câncer na infância

É provável que, em algum momento da sua prática clínica, o pediatra acompanhe uma criança com história pessoal ou familiar relevante de doenças malignas. Para ter uma ideia, o Instituto Nacional de Câncer estimou, para o Brasil, 7.930 casos novos de neoplasias infantojuvenis para cada ano do triênio de 2023 a 2025, número que torna o câncer a primeira causa de morte por doenças entre crianças e adolescentes de 1 a 19 anos no País. A taxa de sobrevida, contudo, vem aumentando substancialmente, com uma média em torno de 80% em cinco anos, consequência do diagnóstico precoce.

Nesse cenário, vale assinalar que cerca de 10% dos tumores diagnosticados na infância estão associados a uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer, ou seja, relacionados a uma ou mais variantes genéticas patogênicas em linhagem germinativa, que levam a um risco aumentado para o desenvolvimento de neoplasias ao longo da vida. A identificação desses pacientes, portanto, tem grande impacto, uma vez que diagnosticar a presença de uma síndrome dessa natureza permite a adoção de estratégias de prevenção e redução de risco tanto para o paciente quanto para seus familiares.

Benefícios da pesquisa de mutações genéticas associadas ao câncer hereditário na infância

• Alterar estratégias de tratamento, incluindo planejamento cirúrgico
• Inserir a criança em programas de rastreamento associados à síndrome, o que possibilita seguimento direcionado e detecção precoce de novos tumores
• Dar atenção diferenciada à presença de sintomas de alerta para malignidade,
  que, em outro contexto, entrariam no diagnóstico diferencial de diversas doenças
• Identificar outros membros da família com risco aumentado para determinadas neoplasias
• Embasar futuras decisões reprodutivas dos genitores
• Fornecer uma explicação para o desenvolvimento da doença naquele paciente

O diagnóstico de uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer pode ser desafiador. Uma história pessoal e familiar detalhada, abrangendo pelo menos três gerações, e um exame físico minucioso são imperativos, mas podem não bastar. Algumas condições com características fenotípicas típicas, a exemplo da síndrome de Beckwith- Wiedemann e da neurofibromatose tipo 1, geralmente possibilitam o diagnóstico clínico antes do desenvolvimento de neoplasias. Já para muitas outras, como na síndrome de Li-Fraumeni, o câncer é a única manifestação clínica. Ademais, uma história familiar negativa não exclui o quadro devido a fatores como padrão de herança autossômico recessivo, variantes de novo ou penetrância e expressividade variáveis.

Dessa forma, diante de uma criança com história pessoal de neoplasia, torna-se importante reconhecer alguns critérios que aumentam a probabilidade de uma síndrome de predisposição ao câncer e indicam a necessidade de avaliação específica do paciente com um oncogeneticista. A melhor maneira de confirmar esses casos é através de testes genéticos. Se a história ou o exame físico forem altamente sugestivos de uma determinada síndrome, a análise do gene específico associado ao fenótipo pode ser realizada. Já para os demais casos com sobreposição de fenótipos, a preferência recai sobre os painéis multigenes devido ao seu melhor custo-benefício e à sua eficiência diante de um amplo diagnóstico diferencial.

Dada a complexidade da indicação do teste, da interpretação dos resultados e do seguimento do paciente, recomenda-se que o exame seja sempre solicitado em conjunto com um geneticista para o adequado aconselhamento genético. O conhecimento do espectro tumoral associado a cada gene é fundamental para a condução do caso. Para muitas síndromes de predisposição ao câncer, há guidelines disponíveis com orientações de manejo, rastreamento e redução de risco.

Sinais de alerta para uma possível síndrome de predisposição ao câncer

• Tumor raro ou sabidamente associado a uma síndrome de câncer hereditário (ver tabela 1)
• História pessoal de dois ou mais tumores ou de lesões bilaterais, que podem ocorrer simultaneamente ou em momentos diferentes
• Diagnóstico em idade mais precoce em relação à média de idade para a neoplasia em questão
• Identificação de uma mutação somática (análise do tecido tumoral) que possa sugerir origem germinativa
• Reações adversas ou complicações relacionadas ao tratamento oncológico mais intensas que o esperado
• Presença de anomalias congênitas ou outras doenças crônicas em crianças com câncer
• Presença de tumores benignos ou cistos sabidamente associados a síndromes de predisposição ao câncer
• História de câncer na família (mesmo tipo de tumor ou tumores relacionados ou outras neoplasias da infância, ou, ainda, dois ou mais familiares com diagnóstico de câncer antes dos 45 anos)
• Presença de mutação conhecida em gene associado a síndromes de predisposição ao câncer na família

A conduta para com o paciente pode variar desde exame físico periódico e rastreamento com exames laboratoriais e de imagem, até indicação de cirurgias redutoras de risco. Já diante da confirmação de uma neoplasia, a identificação de uma variante genética patogênica pode auxiliar a escolha do tratamento, além de fornecer dados sobre toxicidade e resistência às terapias medicamentosas e respaldar intervenções cirúrgicas mais extensas.

O Grupo Fleury realiza o painel genético para síndromes de predisposição ao câncer na infância, que, por meio do sequenciamento de nova geração (NGS) com validação para análise de variações em número de cópias (CNV), avalia 42 genes associados à predisposição a doenças malignas incluindo os de alta e moderada penetrância, com riscos relativos associados bem definidos e guidelines de manejo bem estabelecidos.

Ficha técnica

*Amostras disponíveis apenas através da plataforma Fleury Genômica

Teste Gratuito em familiares

O Grupo Fleury faz a pesquisa de mutação pontual conhecida,
excepcionalmente de forma gratuita*, para até seis familiares de um paciente que
tenha realizado, no laboratório, o painel genético para síndromes de predisposição ao câncer na infância e obtido resultado positivo para identificação de variante patogênica ou provavelmente patogênica. A mesma alteração é pesquisada nos familiares elegíveis. A metodologia usada para essa pesquisa é a amplificação da região de interesse, seguida por sequenciamento de Sanger.

*Para mais informações sobre os testes elegíveis para a pesquisa de mutação pontual conhecida ou CNV familiar, entre em contato com a equipe do Fleury Genômica.

Consultoria médica 

Dra. Daniele Paixão Pereira
Consultora Médica em Genética
[email protected]

Dr. Wagner Antonio da Rosa Baratela
Consultor Médico em Genética
[email protected] 

Referências
1. Coury SA et al. Recognizing and managing children with a pediatric câncer predisposition
syndrome: a guide for the pediatrician. Pediatr Ann. 2018; 47 (5): e204-e216;
2. Kratz CP et al. Predisposition to cancer in children and adolescents. Lancet Child Adolesc Health; 2021; 5: 142–54.
3. Rossini L et al. Diagnostic strategies and algorithms for investigating cancer predisposition syndromes in children presenting with malignancy. Cancers (Basel); 2022 Jul 31; 14(15): 3741.