Quando usar a genotipagem dos genes KIT e PDGFRA no tumor do estroma gastrointestinal?

No Fleury, é possível realizar o perfil molecular para o tumor do estroma gastrointestinal.

Publicado em 02 de Julho de 2019

O tumor do estroma gastrointestinal é a neoplasia mesenquimal mais comum do trato digestório e ocorre predominantemente no estômago (60%), embora possa afetar duodeno, jejuno, íleo, cólon, reto e até mesmo regiões extraviscerais.

Em 1998, Hirota et al publicou um trabalho inovador, usando a biologia molecular, que mostrou que mutações de ganho de função no gene KIT são eventos oncogênicos relacionados à doença. Até então, esses tumores eram refratários aos tratamentos sistêmicos convencionais e o estudo deflagrou a possibilidade das terapias-alvo para tratá-los, modificando seu prognóstico, especialmente no estágio avançado.

Hoje se sabe que a doença se caracteriza por mutações ativadoras no gene KIT em 60% a 85% dos casos, enquanto de 5% a 10% estão associados a alterações no PDGFRA. Tais genes codificam o receptor de tirosinoquinase tipo III (TRK) e suas mutações são mutuamente excludentes.

Da genotipagem ao tratamento

O imatinibe, um inibidor seletivo da tirosinoquinase, é a opção de primeira linha para o tratamento do tumor do estroma gastrointestinal de alto risco. Contudo, o gene envolvido em sua patogênese, bem como o tipo de mutação e o domínio funcional acometido, interfere na eficácia terapêutica.

De fato, a resposta ao imatinibe se mostra superior nos pacientes com mutação no éxon 11 do gene KIT, com maior benefício quando ocorre nos códons 557 e/ou 558. Já aqueles com alteração no éxon 9 desse mesmo gene tipicamente necessitam de uma dose maior do medicamento. Mutações nos éxons 12, 14 e 18 do PDGFRA também conferem sensibilidade terapêutica, com exceção da D842V no éxon 18, associada à resistência ao fármaco.

Apesar disso, muitos pacientes com resposta terapêutica inicial satisfatória desenvolvem resistência posterior à droga, causada sobretudo pela seleção de subclones do tumor que abrigam alterações secundárias nos éxons 13 e 14 ou 17 e 18 do gene KIT. Nesse cenário, o sunitinibe e o regorafenibe, por exemplo, podem ter utilidade como terapia de segunda linha.

No Fleury, é possível realizar o perfil molecular para o tumor do estroma gastrointestinal, que consiste no sequenciamento completo dos genes KIT e PDGFRA para identificação de variantes preditivas de sensibilidade ou resistência a terapias-alvo, bem como direcionadoras do prognóstico. O teste avalia alterações de nucleotídeo único, pequenas inserções e deleções e grandes amplificações e perdas gênicas. A análise das variantes genômicas obtidas e a interpretação dos dados clínicos e moleculares ficam a cargo de uma equipe especializada, que ainda fornece um laudo interpretativo ao médico solicitante.