Diabetes monogênico: quando suspeitar e como investigar
Estima-se que aproximadamente 1% dos pacientes com diabetes tenha uma das formas monogênicas do diabetes mellitus (DM), derivadas de mutações em um único gene. O desafio é identificar esses casos e determinar quem pode se beneficiar dos estudos genéticos disponíveis
Quando pensar em diabetes monogênico?
⊲ Diagnóstico nos primeiros seis meses de vida
⊲ Presença de outras condições causadas por uma mutação genética específica, como cistos nos rins, surdez ou anomalias genitais
⊲ Hipótese de diabetes mellitus tipo 1, com anticorpos anti-ilhota negativos
⊲ Histórico familiar de diabetes, especialmente quando, pelo menos, três gerações têm a doença ou quando membros da família com diabetes apresentam peso normal
⊲ Presença de forma leve de diabetes na infância, sem necessidade de insulina
⊲ Mody Calculator (disponível em www.diabetesgenes.org) superior a 60%
⊲ Perda progressiva do tecido celular subcutâneo
⊲ Resistência grave à insulina
Principais genes relacionados a MODY e diabetes neonatal e algumas características fenotípicas associadas
Legenda: AD: autossômico dominante; AR: autossômico recessivo; RCIU: restrição de crescimento intrauterino; TTGO: teste de tolerância à glicose oral. *Não pesquisado no painel do Fleury.
Diabetes da maturidade no jovem
Descrito pela primeira vez em 1960, o diabetes da maturidade no jovem (MODY, do inglês maturity-onset diabetes of the young) compreende diferentes formas clínicas da doença, que têm, em comum, um defeito primário na secreção de insulina, levando à hiperglicemia de início precoce, geralmente antes dos 25 anos. Ademais, está associado a anticorpos anticélula beta negativos, a valores detectáveis de peptídeo C e a uma história familiar positiva. A recomendação atual é utilizar o gene envolvido para nomear os diferentes tipos de MODY. MODY-GCK e MODY-HNF1A são os mais comuns, anteriormente chamados, respectivamente, de MODY 2 e MODY 3.
Diabetes mellitus neonatal
Caracterizado pelo diagnóstico precoce da condição, antes dos seis meses de vida, o diabetes mellitus neonatal (DMN) tem prevalência estimada em 1:90.000 a 1:160.000 nascidos vivos. É possível que ocorra de forma isolada ou que faça parte de síndromes multissistêmicas, quando associado a epilepsia, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e hipotiroidismo, entre outras.
A herança genética pode ser autossômica ou ligada ao X, dominante ou recessiva. Convém ter em mente que algumas crianças com diabetes após 6 meses de idade também terão a doença monogênica, sobretudo quando os autoanticorpos anti-ilhota forem negativos. Todos os casos diagnosticados nos primeiros seis meses de vida devem ser avaliados com testes genéticos para diabetes neonatal. A confirmação genética é possível em aproximadamente 80% dos pacientes, até porque mais de 46 diferentes genes já foram relacionados a essa condição. O diagnóstico molecular precoce tem relevância clínica para determinar o tipo de tratamento, pois algumas formas de DMN respondem às sulfonilureias.
Resistência grave à insulina
As síndromes graves de resistência à insulina são um grupo de síndromes raras caracterizadas por profunda resistência a esse hormônio. Sua prevalência não está bem documentada, mas pode refletir de 0,1% a 0,5% dos pacientes que frequentam centros especializados em diabetes.
A condição pode ser definida como uma resposta gravemente diminuída aos efeitos biológicos da insulina e é marcada por hiperinsulinemia e resposta diminuída da glicose à insulina endógena e exógena. Há também possibilidade de os pacientes apresentarem hipoglicemia (especialmente em distúrbios como a síndrome de Rabson- -Mendenhall), que costuma preceder a hiperglicemia.
Características clínicas incluem acrocórdons, acantose nigricante e espessamento aveludado e hiperpigmentado da pele. Com frequência se observa dislipidemia, em particular a hipertrigliceridemia e a doença hepática esteatótica metabólica. De forma mais rara, ocorrem perda de tecido adiposo, distribuição anormal de tecido adiposo, musculatura proeminente e características acromegaloides.
Não existem critérios bioquímicos diagnósticos universalmente aceitos de resistência grave à insulina, mas uma concentração desse hormônio acima de 50-70 mU/L, quando medido em jejum, ou maior que 350 mU/L, após um teste oral de tolerância à glicose ou de refeição mista, pode ser indicativa da condição.
Síndromes de resistência grave à insulina
Referência: Journal List J Clin Invest v.131(4); 2021 Feb 15. PMC7880309.
Lipodistrofias
As síndromes de lipodistrofia consistem em condições heterogêneas herdadas ou adquiridas, extremamente raras, caracterizadas por perda seletiva de tecido adiposo subcutâneo e armazenamento lipídico ectópico. O acúmulo de gordura ocorre sobretudo no fígado e no músculo, causando resistência insulínica e suas complicações – diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, acantose nigricante, hipertensão, síndrome dos ovários policísticos e doença hepática gordurosa não alcoólica. Os dois subtipos mais prevalentes de lipodistrofia genética são a congênita generalizada e a parcial familiar, cada qual com relatos de 300 a 500 pacientes no mundo todo
Diagnóstico
A suspeita de lipodistrofia deve ser cogitada em pacientes com perda progressiva de tecido adiposo subcutâneo, observando-se sua distribuição, bem como a presença de alguns sinais, como músculos proeminentes, flebomegalia, acantose nigricante, hepatomegalia, xantomas e aparência acromegaloide ou progeroide. A antropometria convencional e a densitometria de corpo inteiro podem ser realizadas para confirmar o padrão de perda de gordura. Quanto aos exames laboratoriais, indicam-se a sorologia para HIV, a dosagem do complemento e a pesquisa de autoanticorpos como fator nefrítico C3 e antiperilipina-1 para o diagnóstico das síndromes de lipodistrofia adquirida. A dosagem de leptina não contribui, de forma geral, com o diagnóstico, uma vez que as concentrações desse hormônio se sobrepõem às da população geral, especialmente nas formas parciais. No entanto, em casos selecionados, pode direcionar a escolha do tratamento. Já o teste genético tipo MODY expandido ou o painel específico para lipodistrofias podem confirmar os casos suspeitos da forma familiar.
Painéis multigênicos disponíveis para o diagnóstico de diabetes monogênico
Todos os painéis são feitos por sequenciamento de nova geração em amostra de sangue ou saliva e seus resultados contam com um laudo interpretativo. Nossos médicos especialistas estão à disposição para a discussão dos casos.
Consultoria médica em Endocrinologia
Dr. José Viana Lima Junior - [email protected]
Dra. Maria Izabel Chiamolera - [email protected]
Dr. Pedro Saddi - [email protected]
Dra. Rosa Paula M. Biscolla - [email protected]