Avaliação pós-tratamento dos tumores gliais

A avaliação pós-tratamento de tumores do sistema nervoso central permanece como um dos principais desafios da neurorradiologia contemporânea. A complexidade advém não apenas da heterogeneidade histológica e molecular dessas neoplasias, mas também da sobreposição entre alterações que surgem depois do tratamento – principalmente cirurgia e radioterapia – e sinais de recorrência tumoral. 

A ressonância magnética (RM) convencional, embora seja a principal ferramenta nesse seguimento, apresenta limitações importantes. Isso ocorre porque os efeitos das intervenções terapêuticas, como a quebra da barreira hematoencefálica e processos inflamatórios, podem gerar achados de imagem que mimetizam a progressão da doença, levando a uma incerteza diagnóstica que impacta o manejo do paciente. 

Para superar tais barreiras, critérios como os do Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) foram desenvolvidos, mas ainda há desafios para aplicá-los no cenário pós- -terapêutico. Ademais, esses sistemas têm limitações relevantes, sobretudo em relação à diferenciação entre lesões viáveis e efeitos do tratamento, sendo cada vez mais evidente a necessidade de incorporação de técnicas de imagem avançadas. 

O surgimento de modalidades como a perfusão por contraste dinâmico, a espectroscopia por RM e os estudos de difusão e o uso de radiotraçadores em PET-RM vêm ampliando de forma significativa a capacidade diagnóstica e prognóstica nesses cenários. Pesquisas recentes demonstram que a integração multiparamétrica dessas informações, aliada a dados clínicos e genômicos, permite ao médico avaliar, de maneira mais acurada, o comportamento tumoral e a resposta terapêutica. Nesta oportunidade, revisamos criticamente os principais aspectos da avaliação pós- -operatória dos tumores gliais de alto grau, com ênfase nos avanços das técnicas de imagem e nos desafios diagnósticos impostos pela complexa interação entre o tumor, o cérebro adjacente e os efeitos do tratamento.

Elementos essenciais para uma análise acurada

A interpretação confiável da imagem no contexto pós-operatório de tumores gliais exige a integração de múltiplas variáveis. A análise isolada das imagens de RM no seguimento de gliomas não é suficiente, podendo ocasionar interpretações equivocadas. Uma análise acurada requer a integração sistemática dos achados radiológicos com um conjunto abrangente de informações clínicas e terapêuticas. Para uma contextualização adequada, há necessidade de conhecer o histórico terapêutico detalhado, o momento da imagem, o status clínico e neurológico e a vigência de uso de corticosteroides. Idealmente, essa integração de dados deve ocorrer em um ambiente de discussão multidisciplinar com o envolvimento de oncologistas, radiologistas, neurocirurgiões e patologistas.

Dados prévios necessários para avaliar a imagem

● Histórico terapêutico detalhado: é crucial saber o tipo e a extensão da cirurgia, os detalhes do tratamento radioterápico (doses, datas) e os esquemas quimioterápicos ou terapias-alvo utilizadas, como agentes antiangiogênicos. 

● Momento da imagem: a cronologia é fundamental. O entendimento dos achados muda drasticamente conforme a ocasião da realização do exame em relação à cirurgia e, sobretudo, de acordo com o término da radioterapia. Achados nas primeiras 48-72 horas refletem o trauma cirúrgico, enquanto aqueles encontrados no período de até 12 semanas após a radioterapia sugerem maior risco para pseudoprogressão. Após três a seis meses, a suspeita de radionecrose ou progressão verdadeira aumenta. 

● Status clínico e neurológico: a condição do paciente, incluindo o estado neurológico, a avaliação da funcionalidade (escalas KPS e ECOG) e a evolução dos sintomas devem ser sempre consideradas. 

● Utilização de corticosteroides: a dose e o tempo de uso desses fármacos têm de ser conhecidos, já que podem reduzir o realce pelo contraste e o edema, mascarando uma progressão ou simulando uma resposta terapêutica.

Avaliação pós-operatória precoce

A RM nas primeiras 72 horas após a cirurgia constitui um recurso fundamental no manejo dos gliomas, servindo como um pilar para o planejamento terapêutico subsequente. O exame tem a principal finalidade de documentar a extensão da ressecção, um fator com impacto prognóstico conhecido na sobrevida dos pacientes, especialmente nos glioblastomas. A realização precoce da RM é crucial porque, nesse intervalo, ainda não há desenvolvimento significativo de alterações inflamatórias, edema ou neovascularização secundária à cirurgia que possam confundir a avaliação. 

Entre os principais achados esperados nessa fase estão as áreas de hipersinal em T2/FLAIR relacionadas à manipulação cirúrgica, realces lineares ou heterogêneos de padrão não tumoral ao longo do leito operatório e discreta hemorragia residual. A presença de impregnação nodular persistente, sobretudo em áreas anteriormente reconhecidas como tumorais, pode indicar resíduo neoplásico e requer interpretação cautelosa (figura 1). 

Além disso, a análise precoce serve como referência basal para compreender os exames subsequentes, permitindo uma comparação mais precisa das alterações morfológicas e funcionais associadas à resposta terapêutica ou à recidiva. O não reconhecimento das características típicas desse período pode dar origem a falsas suposições diagnósticas, impactando diretamente a condução clínica do paciente.

Avaliação nos primeiros três meses pós-radioterapia e a pseudoprogressão

O período de até três meses após o término da radioterapia é, talvez, o mais desafiador na avaliação por imagem dos gliomas tratados. Nessa fase, frequentemente surge a pseudoprogressão, um fenômeno inflamatório transitório induzido pelo tratamento, que, na RM convencional, pode ser indistinguível da progressão tumoral verdadeira, já que ambas podem se apresentar com novas áreas de realce pelo contraste. 

A pseudoprogressão se caracteriza por alterações temporárias no microambiente tumoral, como necrose celular, dano endotelial, desorganização da barreira hematoencefálica e infiltrado inflamatório, que resultam em aumento transitório da atividade biológica local, sem haver crescimento real do tumor. Na prática, trata-se de uma resposta mais prevalente em pacientes com perfil molecular favorável, como a metilação do promotor do gene MGMT, que tende a surgir em semanas ou poucos meses após o término da radioterapia.

Figura 1. Imagens axiais pré-operatórias, FLAIR (A) e T1 após contraste intravenoso (B), evidenciam lesão expansiva de aspecto infiltrativo, comprometendo o córtex e a substância subcortical do lóbulo paracentral esquerdo. A imagem em T1 pós-contraste demonstra necrose e liquefação em sua porção central. Imagens axiais da avaliação pós-operatória imediata, FLAIR (C) e T1 após contraste (D), revelam a heterogeneidade típica do leito cirúrgico, com remanescente tumoral na superfície medial, envolvendo a superfície cortical do lóbulo paracentral (seta).

Embora simule uma progressão tumoral do ponto de vista clínico e laboratorial, a condição representa, na verdade, um marcador de resposta terapêutica eficaz. Por sua natureza autolimitada, usualmente se estabiliza ou regride espontaneamente com o tempo, sem necessidade de mudança imediata na linha de tratamento. 

Alguns autores recomendam que a RM de referência, também denominada exame índex, seja realizada cerca de quatro semanas após o término do ciclo de radioterapia. Esse intervalo visa a minimizar o impacto de alterações inflamatórias transitórias e otimizar a detecção de sinais indicativos de resposta terapêutica ou de recidiva precoce. Assim, o exame tem papel fundamental no estabelecimento de um ponto de referência para o acompanhamento longitudinal, visto que reflete a resposta inicial à abordagem terapêutica combinada. A adoção de protocolos institucionais padronizados pode auxiliar a uniformização dessa abordagem diagnóstica.

Na imagem por RM, o padrão típico da pseudoprogressão inclui realce nodular ou anelar novo ou aumentado no leito cirúrgico, acompanhado por aumento do hipersinal em T2/FLAIR perilesional. Tais achados surgem geralmente nas primeiras 12 semanas após o término da radioterapia. Embora a diferenciação com a progressão tumoral possa ser desafiadora, a pseudoprogressão tende a se apresentar de forma autolimitada, com estabilização ou regressão espontânea nos exames de controle (figura 2). 

Como os achados na RM convencional frequentemente permanecem ambíguos mesmo com esse cuidado, a aplicação de técnicas avançadas – como estudos de perfusão (PWI) e de difusão (DWI) e, notadamente, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com aminoácidos – torna-se essencial para buscar uma diferenciação mais acurada.

Alterações relacionadas à radioterapia

Figura 3. Estudo controle pós-operatório, após químio e radioterapia para glioblastoma no lobo parietal esquerdo, evidencia volumosa lesão expansiva no leito cirúrgico, com impregnação heterogênea pelo gadolínio, delimitando área central de necrose e liquefação (A), circundada por grande área de hipersinal em FLAIR (B). A sequência de difusão (C) aponta padrão linear de restrição periférica, enquanto a sequência de perfusão T2 (D) não demonstra elevação significativa do volume sanguíneo cerebral, padrão que desfavorece a possibilidade de recidiva ou de remanescentes tumorais viáveis. A sequência de perfusão em T1 (E) mostra curva de ascensão lenta e platô tardio (F), sem lavagem precoce do contraste, padrão usualmente associado à presença de radionecrose.

As alterações secundárias à radioterapia constituem um espectro dinâmico e multifatorial de lesões, cuja expressão temporal pode ser dividida nas fases subaguda e tardia. Com ocorrência entre dois e três meses após o término do tratamento, a fase subaguda pode cursar com edema vasogênico e desmielinização focal, associados a lesão endotelial e comprometimento da barreira hematoencefálica. Já as manifestações tardias, mais prevalentes após seis meses, incluem a radionecrose, fenômeno irreversível decorrente da injúria vascular crônica, e a hipóxia tecidual, com necrose do parênquima cerebral e gliose reacional. Na maioria das vezes, a radionecrose se mostra como áreas tumefativas com impregnação irregular, restrição de difusão heterogênea e sinais de necrose liquefeita no centro da lesão. Essas alterações tendem a ocorrer em áreas previamente irradiadas, respeitando os limites do campo de radiação. 

Deve-se suspeitar dessa condição quando há surgimento de novo foco de realce inflamatório não caracterizado em exames anteriores, especialmente se localizado à distância do sítio tumoral original, como na substância branca periventricular ou nos centros semiovais. Nesses casos, o padrão de impregnação descrito como “queijo suíço” ou “chama de vela” pode reforçar a suspeita diagnóstica (figura 3).

Na perfusão, observa-se redução do volume sanguíneo cerebral (rCBV), o que contrasta com os achados da progressão tumoral, caracterizada por aumento do rCBV e captação metabólica em PET com aminoácidos. A diferenciação precisa entre radionecrose e recidiva neoplásica depende da análise longitudinal, aliada ao uso dessas ferramentas avançadas. Enquanto a pseudoprogressão tende à resolução espontânea ou à estabilização nos exames subsequentes, geralmente sem piora clínica significativa, a radionecrose ocorre mais tardiamente, em geral após seis meses, com curso progressivo e irreversível, frequentemente relacionado com declínio neurológico e alterações estruturais mais graves nos exames de imagem. 

Estudos histopatológicos e de imagem sugerem que, em grande parte dos casos, há sobreposição entre os processos de necrose induzida por radiação e recidiva tumoral. Em determinadas situações, ambos coexistem em graus variáveis na mesma região, o que dificulta ainda mais a interpretação isolada dos achados. Essa heterogeneidade espacial e temporal reforça a importância de uma abordagem multiparamétrica e longitudinal para uma maior precisão diagnóstica.

Recorrência tumoral e pseudorresposta 

Infelizmente, no contexto dos gliomas de alto grau, a recorrência tumoral representa não apenas uma possibilidade, mas quase uma inevitabilidade. Estudos demonstram que, mesmo após ressecção cirúrgica ampla e tratamento adjuvante com radioquimioterapia, grande parte dos pacientes evolui com recidiva tumoral dentro de poucos meses. Isso ocorre devido à natureza infiltrativa dessas neoplasias, com persistência de células tumorais viáveis nas margens do leito cirúrgico e em áreas aparentemente normais à imagem convencional. Ademais, a resistência terapêutica adquirida e a plasticidade biológica do tumor contribuem para a reativação proliferativa e invasiva, consolidando a recorrência como um marco clínico previsível e, muitas vezes, de difícil manejo. 

Nesse contexto, a utilização de agentes antiangiogênicos, como o bevacizumabe, pode ser uma opção terapêutica, já que esse fármaco vem demonstrando benefícios principalmente em termos de controle sintomático e aumento do tempo livre de progressão, embora sem impactar de forma significativa a sobrevida global. A administração desse tipo de medicação está associada a um padrão de resposta específico, denominado pseudorresposta, que reflete alterações farmacodinâmicas no tecido tumoral e no ambiente peritumoral, mas não necessariamente redução da carga viável do tumor.

Figura 4. Imagens de controle evolutivo do tratamento de glioblastoma recidivado na região peritrigonal esquerda. As imagens iniciais, axiais em FLAIR (A) e T1 pós-contraste (B), demonstram recidiva tumoral com componente sólido peritrigonal esquerdo e extenso edema e infiltração perilesional. Após tratamento com bevacizumabe, o controle evolutivo apresenta padrão típico de pseudorresposta: a imagem FLAIR (C) evidencia progressão da neoplasia com infiltração do esplênio do corpo caloso, enquanto a sequência em T1 pós-gadolínio (D) exibe normalização da barreira hematoencefálica, sem impregnação anômala pelo contraste.

Na imagem por RM, a pseudorresposta se caracteriza por uma redução acentuada da impregnação pelo contraste em T1, acompanhada por diminuição do efeito expansivo e do edema perilesional. Contudo, permanece – ou mesmo progride – o hipersinal em T2/FLAIR, indicando persistência de infiltrado tumoral sem impregnação. A perfusão cerebral, nesses casos, tende a mostrar rCBV reduzido ou estável, refletindo a ação antiangiogênica, e não a morte tumoral propriamente dita. O reconhecimento desse padrão é crucial para evitar interpretações equivocadas quanto à eficácia terapêutica (figura 4). 

Apesar de pouco valorizada, uma complicação importante do uso prolongado de agentes antiangiogênicos é a necrose coagulativa, decorrente da acentuada hipóxia tecidual induzida pela supressão da angiogênese tumoral, que pode evoluir para liquefação de áreas necróticas com efeito expansivo significativo. Na imagem por RM, costuma-se observar cavitações com sinal heterogêneo, relacionadas a edema vasogênico e, por vezes, a realce periférico tênue. Nas sequências de difusão, essas áreas mostram hipersinal em DWI e hipossinal correspondente em ADC, o que pode ser confundido com tumor viável ou isquemia aguda. A interpretação deve sempre considerar a evolução temporal: lesões estáveis podem ter significado prognóstico mais favorável, enquanto aumento progressivo de volume sugere recidiva tumoral e pior desfecho clínico.

Considerações finais

A informação clínica constitui elemento indispensável para interpretar de forma acurada as alterações observadas nos estudos de imagem de pacientes com gliomas tratados. A compreensão do contexto terapêutico, da trajetória clínica e do uso de fármacos como corticosteroides ou agentes antiangiogênicos influencia de maneira decisiva os padrões radiológicos encontrados, de modo que tais fatores devem ser sistematicamente levados em conta na avaliação por imagem. 

Até o momento, nenhuma técnica de imagem isolada é capaz de distinguir de modo definitivo os efeitos do tratamento da falha terapêutica. Assim, o acompanhamento clínico longitudinal e, em alguns casos, a confirmação histopatológica ainda são considerados os métodos de referência para o diagnóstico conclusivo. 

Fenômenos como pseudoprogressão e pseudorresposta mostram-se relativamente frequentes no contexto do tratamento e do acompanhamento dos gliomas de alto grau. Curiosamente, ambos têm sido associados a desfechos clínicos mais favoráveis, sugerindo um possível marcador indireto de boa resposta biológica à conduta terapêutica instituída.

Diversas técnicas avançadas de imagem estão atualmente disponíveis e apresentam potencial utilidade na diferenciação entre os efeitos do tratamento e a recorrência tumoral. No entanto, faltam ainda estudos com validação clínica robusta que comprovem seu impacto direto na tomada de decisão terapêutica. Apesar disso, a aplicação integrada dessas ferramentas pode contribuir significativamente para uma melhor compreensão dos achados na RM convencional e para a condução mais segura e individualizada dos pacientes.

Consultoria médica em Neuroimagem 

Dr. Antonio Carlos M. Maia Jr. - [email protected]

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Dr. Heitor Castelo Branco Rodrigues Alves - [email protected]