O achado de mutações nos genes FLT3, CEBPα e NPM1 tem impacto na sobrevida, na taxa de remissão e na escolha terapêutica.
Apesar da importância do cariótipo convencional como o pilar a partir do qual se obtêm as principais informações prognósticas na leucemia mieloide aguda (LMA), estudos recentes têm revelado que os métodos moleculares também auxiliam o clínico na estratificação e na escolha da melhor opção terapêutica. Até porque a proliferação leucêmica provém de outras razões, além das aberrações cromossômicas, aí incluindo as anomalias moleculares, muitas das quais hoje facilmente identificáveis por esses novos recursos. Por sua participação na patogenia molecular e no prognóstico da LMA, portanto, a pesquisa das mutações nos genes FLT3, NPM1 e CEBPα, todas já disponíveis na prática clínica, deve ser incorporada à abordagem diagnóstica multifacetada de um paciente com LMA, juntamente com os demais exames usuais nessa investigação. Para ter uma ideia do nível de esclarecimento trazido por esses recursos, de 20% a 30% dos casos da doença apresentam mutações no FLT3 e a mais frequente delas, a duplicação interna em tandem (DIT/FLT3), que confere prognóstico desfavorável, é mais observada em indivíduos com cariótipo normal. Já as mutações que impedem a função normal do CEBPα, vistas em 15% dos pacientes com LMA também com cariótipo normal, indicam maior sobrevida total e sobrevida livre de doença, em comparação com pacientes que não as apresentam, desde que, no entanto, sejam duplas, localizadas em alelos distintos. Por fim, a mutação em NPM1, que está presente em 25% a 30% dessas leucemias, em mais da metade dos casos com cariótipo normal, associa-se a uma melhor taxa de remissão completa. O fato é que ter acesso a essas informações logo no início da investigação pode fazer diferença na condução mais personalizada de cada caso.
| Gene | Efeito da mutação | Significado | Utilidade |
| FLT3 O fator estimulador de colônia de macrófagos-like tyrosine kinase 3 é um receptor com atividade tirosinoquinase, expresso em células precursoras hematopoéticas | A DIT/FLT3 ativa constitutivamente a tirosinoquinase e promove a autofosforilação do receptor e a fosforilação de várias outras proteínas, o que altera o padrão de expressão gênica das células comprometidas e estimula a proliferação | Confere prognóstico desfavorável Indica piora do prognóstico na presença de alterações citogenéticas favoráveis | Já que é mais observada em casos de cariótipo normal – e com prognóstico intermediário –, pode discriminar os pacientes que se beneficiariam da intensificação do tratamento |
| CEBPα O fator de transcrição CCAAT/enhancer binding protein é expresso nas células mielomonocíticas e aumenta na diferenciação granulocítica | As mutações em CEBPα impedem a função normal do gene | Sugere maior sobrevida total e livre de doença, em comparação com aqueles que não apresentam as mutações, desde que sejam bialélicas A identificação de uma única mutação no CEBPα não tem implicação prognóstica | Serve para a estratificação prognóstica em casos de LMA com cariótipo normal, nos quais, juntamente com a pesquisa de mutação em NPM1 e da DIT/FLT3, o sequenciamento do gene CEBPα ainda contribui para o planejamento terapêutico |
| NPM1 O nucleofosmina 1 codifica uma proteína que se move entre o núcleo e o citoplasma, promovendo múltiplas interações com outras proteínas, e está envolvido em importantes funções celulares | A mutação em NPM1 resulta em deslocamento da proteína para o citoplasma, que, uma vez em abundância, perturba múltiplas vias celulares, tanto por perda como por ganho de função | Está associada a uma melhor taxa de remissão completa, quando desaparece ao teste molecular Costuma ser mais encontrada no sexo feminino e em pacientes com leucometria elevada, grande porcentagem de blastos, ausência ou baixa expressão de CD34 e elevada expressão de CD33 | Tem utilidade para a estratificação prognóstica na LMA Configura um marcador de melhor prognóstico quando a pesquisa de DIT/FLT3 é negativa, qualquer que tenha sido o cariótipo |
| Assessoria Médica |
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| ASSESSORIA MÉDICA Dra. Maria de Lourdes Chauffaille [email protected] |
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