A avaliação genética das craniossinostoses

Embora com uma prevalência que pareça estar aumentando, a craniossinostose é uma condição rara, que afeta um para cada 2.100 a 2.500 nascidos vivos, e se caracteriza pela fusão prematura das suturas cranianas.

O quadro requer diagnóstico oportuno, com exames de imagem inicialmente, uma vez que compromete o desenvolvimento normal do crânio, do cérebro e da face da criança e, na maior parte dos casos, precisa de correção cirúrgica ainda no primeiro ano de vida (ver matéria sobre o papel da imagem no diagnóstico da craniossinostose). 

A craniossinostose pode ser classificada como não sindrômica, quando ocorre isoladamente, ou como sindrômica, quando associada a múltiplas anomalias. 

A etiologia da condição é heterogênea e envolve diferentes fatores, desde genéticos, que podem ser rearranjos cromossômicos, síndromes monogênicas ou alterações poligênicas complexas, até fatores ambientais como intrauterino e do crescimento e desenvolvimento cerebral.

Com o advento do sequenciamento de nova geração (NGS) nos últimos anos, que impulsionou os estudos nessa seara, mais de 50 genes já foram associados à condição. Sabe-se que a identificação de uma causa genética é mais frequente nos pacientes que apresentam a forma sindrômica e nos que cursam com atraso do desenvolvimento ou déficit de crescimento, bem como quando há acometimento da sutura coronal ou de múltiplas suturas.

O primeiro gene descrito nesse contexto foi o MSX2. Desde então, identificou-se a maior parte das síndromes que têm a fusão prematura de suturas cranianas como manifestação e descobriu-se que cerca de três quatros dos casos estão relacionados a um destes seis genes: FGFR2, FGFR3, TWIST1, EFNB1, ERF e TCF12. Os restantes, por sua vez, parecem ter etiologia diversa e relação com genes com pequeno número de pacientes registrados.

Ainda assim, o conhecimento da alteração genética de base vem se mostrando bastante relevante, já que quadros potencialmente tratáveis, para os quais o diagnóstico precoce e preciso é fundamental, podem estar envolvidos, como a hipofosfatasia (gene ALPL).

Atualmente, portanto, sugere-se que a investigação genética, quando indicada, inclua os painéis multigenes por NGS, visto que esse tipo de teste analisa uma ampla gama de genes concomitantemente, com melhor custo-benefício. Vale ressaltar, contudo, que eventualmente outros exames podem ser necessários, a exemplo do CGH-array, para a pesquisa de pequenos rearranjos gênicos, ou mesmo o sequenciamento completo do exoma.

O Fleury Genômica introduziu recentemente, em sua rotina, o painel genético para craniossinostoses, que abrange a avaliação de mais de 70 genes já associados à condição.

Consultoria médica

Dra. Caroline Olivati - Consultora médica em Genética
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Dr. Gustavo Marquezani Spolador - Consultor médico em Genética
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Dr. Wagner Antonio da R. Baratela  - Consultor médico em Genética
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