Atrofia muscular espinhal

Caracterizada por degeneração das células do corno anterior da medula espinhal e dos núcleos motores do tronco cerebral inferior, a atrofia muscular espinhal (AME) resulta em hipotonia, fraqueza e atrofia muscular progressiva. Apesar de rara, uma vez que tem incidência estimada de um caso para cada 10.000 nascidos vivos, configura a principal causa de mortalidade infantil por doença monogênica. 

De herança autossômica recessiva, a AME decorre de alterações no gene SMN1, que codifica a proteína SMN, envolvida na síntese de RNA mensageiro e na apoptose dos neurônios motores. Sabe-se que, em 95% dos casos, a condição está associada à deleção homozigótica do éxon 7 do SMN1, ao passo que, em uma pequena proporção de pacientes, se observam mutações heterozigóticas compostas. 

Vale ressaltar ainda que o gene SMN2, que compartilha alto grau de homologia com o SMN1, também participa da fisiopatologia do quadro, sendo considerado um gene modificador e determinante da gravidade fenotípica, de acordo com o número de cópias presente. Assim, tem capacidade de reparar, em algum grau, o déficit proteico causado pela perda de função do SMN1.

Classificação 

Tradicionalmente, a AME é classificada em cinco tipos com base no início das manifestações clínicas, na gravidade e no genótipo (tabela). Todas as formas cursam com fraqueza muscular proximal difusa e simétrica e redução ou ausência de reflexos tendinosos. O prognóstico geralmente está associado com o comprometimento respiratório, que tende a ser mais grave e precoce nos tipos 0 e 1. 

Até há poucos anos, o tratamento da AME limitava-se às medidas de suporte. Atualmente, os tratamentos modificadores de doença e a terapia gênica trouxeram um novo paradigma à abordagem da condição, com impacto relevante sobretudo nos casos identificados antes do início dos sintomas. Nesse cenário, o diagnóstico precoce e oportuno torna-se indispensável, possibilitando alterar o desfecho da AME.

Adaptado de: The Application of Clinical Genetics 2021:14 11–25.

Testes genéticos disponíveis no Fleury

Fichas técnicas: 

Teste molecular por MLPA para os genes SMN1 e SMN2 

Método: MLPA para avaliação do número de cópias dos genes SMN1 e SMN2 

Genes analisados: SMN1 e SMN2 

Amostra: sangue periférico ou saliva/swab (kit de coleta) 

Prazo do resultado:  15 dias corridos

Sequenciamento completo do gene SMN1 

Método: sequenciamento de nova geração (NGS) do gene SMN1 

Gene analisado: SMN1 

Amostra: sangue periférico ou saliva/swab (kit de coleta) 

Prazo do resultado:  30 dias corridos

Painel genético para distrofias musculares 

Método: NGS das regiões codificantes e adjacentes aos éxons de 208 genes 

Genes analisados: ACAD9, ACADM, ACADVL, ACTA1, ADAMTS10, AGL, AGRN, ALDOA, ANO5, ANTXR2, AR, ASXL1, B3GALNT2, B4GAT1, BAG3, BIN1, CACNA1S, CAPN3, CAV3, CFL2, CHAT, CHKB, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, CHST14, CNBP, CNTNAP1, COL12A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COLQ, CPT2, CRLF1, CRPPA, CRYAB, DAG1, DES, DMD, DMPK, DNAJB6, DNM2, DOK7, DOLK, DPAGT1, DPM2, DYSF, ECEL1, EMD, ENO3, EPG5, ERCC6, ERCC8, ETFA, ETFB, ETFDH, EXOSC3, FAM20C, FBN2, FGFR2, FGFR3, FHL1, FKBP10, FKBP14, FKRP, FKTN, FLNB, FLNC, GAA, GBA, GBE1, GFPT1, GLE1, GMPPB, GNE, GYG1, GYS1, HADHA, HADHB, HSPB1, HSPB8, HSPG2, HTRA2, INPP5K, IRF6, ISCU, ITGA7, KAT6B, KBTBD13, KIAA1109, KLHL40, KLHL41, KLHL7, LAMA2, LAMP2, LARGE1, LDB3, LDHA, LGI4, LMNA, LMOD3, LPIN1, LRP4, MATR3, MEGF10, MICU1, MTM1, MUSK, MYBPC1, MYH2, MYH3, MYH7, MYH8, MYO18B, MYOT, NALCN, NEB, ORAI1, PEX1, PEX10, PEX11B, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PFKM, PGAM2, PGK1, PGM1, PHKA1, PHKB, PIEZO2, PLEC, PLOD1, PLOD2, POLG, POLG2, POMGNT1, POMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, POR, PRG4, PRKAG2, PYGM, RAPSN, RBCK1, RIPK4, RRM2B, RXYLT1, RYR1, SCARF2, SCN4A, SELENON, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, SIL1, SKI, SLC22A5, SLC25A4, SLC5A7, SMAD3, SMAD4, SPEG, SQSTM1, STAC3, STIM1, SUCLA2, SYNE1, TCAP, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, TIA1, TK2, TNNI2, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3, TRAPPC11, TRIM32, TRPV4, TSEN54, TSFM, TTN, TYMP, UBA1, VCP, VIPAS39, VMA21, VPS33B, ZC4H2 e ZMPSTE24 

Amostra: sangue periférico ou saliva/swab (kit de coleta) 

Prazo do resultado:  30 dias corridos

Investigação genética da AME 

A suspeita de AME deve ser levantada diante de todo bebê ou criança com hipotonia ou fraqueza muscular sem causa definida. Em qualquer idade, outras manifestações sugestivas incluem história de dificuldades motoras, perda de habilidades previamente adquiridas, hiporreflexia ou arreflexia, fasciculações da língua e exame físico com sinais de doença do neurônio motor inferior. 

O teste genético constitui a primeira opção de exame na investigação do quadro e há indicação de que tenha início pela pesquisa da deleção homozigótica do éxon 7 no gene SMN1, uma vez que se trata da alteração responsável pela maioria dos casos. Diferentes exames permitem detectá-la, sendo o MLPA (sigla, em inglês, de multiplex ligation-dependent probe amplification), altamente sensível, um dos mais utilizados. 

Os casos em que o MLPA não basta para fechar o diagnóstico podem se beneficiar do sequenciamento completo do SMN1, visto que, em cerca de 5% dos pacientes, outras mutações podem estar envolvidas em um ou ambos os alelos. 

Quando duas cópias normais do gene SMN1 são identificadas, deve-se cogitar outras doenças que afetam o neurônio motor como diagnóstico diferencial. Nessa situação, um painel multigenes que contemple uma ampla diversidade de doenças neuromusculares pode ter utilidade.

Consultoria Médica 

Dra. Caroline Olivati
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Dr. Wagner Antonio da Rosa Baratela
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