FISH TP53 para leucemia linfocítica crônica vem se somar ao contexto dos demais parâmetros de prognóstico e das opções terapêuticas | Revista Médica Ed. 1 - 2018

Presença marcante de linfócitos em um paciente com LLC.

A leucemia linfocítica crônica (LLC) usualmente acomete idosos, sendo a leucemia mais frequente no Ocidente. É diagnosticada quando há mais de 5.000 linfócitos clonais/µL no sangue periférico (linfócitos B, CD5, CD19, CD20 e CD23 positivos), durante mais de três meses.

Do ponto de vista do curso clínico, a doença pode ser dividida em dois grandes grupos: a indolente, assintomática, para a qual a observação e o acompanhamento periódico estão indicados, e aquela que apresenta manifestações clínicas relevantes e para a qual se faz necessária uma intervenção terapêutica.

Na tentativa de identificar a evolução dos pacientes, foram criados sistemas de estadiamento baseados em características clínicas e laboratoriais, como o de Rai e de Binet. Contudo, com o avanço do conhecimento das alterações genéticas da doença e de outros marcadores prognósticos, esses sistemas tornaram-se insuficientes. Hoje, na prática, há cinco fatores de prognóstico independentes incluídos no International Prognostic Index (IPI): deleção ou mutação do gene TP53, estado mutacional da região variável do gene IGH (IGHV), ß2-microglobulina sérica, estadiamento clínico e idade.

A hibridação in situ por fluorescência (FISH) constitui uma ferramenta útil para a detecção das aberrações cromossômicas na LLC com o emprego de uma sequência de nucleotídeos marcados com fluoróforo, complementar ao alvo no DNA que se pretende investigar. Pode ser feita em amostra de sangue periférico. Habitualmente, usa-se um conjunto de sondas que permite diagnosticar as alterações mais relevantes na doença, tais como del(13q), del(11q), +12, del(17p) e t(11;14) ou rearranjo IGH/CCD1, para diferenciar a LLC de linfoma do manto, entre outras.

Significado das alterações cromossômicas em LLC

- Deleção do braço longo do cromossomo 13 [del(13)(q14)]: alteração mais frequente (55% dos casos), caracteriza um curso clínico benigno.

- Deleção 11q [del(11)(q23)]: envolve o gene ATM e ocorre em 25% dos indivíduos sem tratamento, geralmente com doença avançada ao diagnóstico, com linfonodomegalias, rápida progressão e pequena sobrevida global.

- Trissomia 12: observada em 10% a 20% dos pacientes.

- Deleções do braço curto do 17 [del(17)(p13)]: vistas em 5-8% dos casos não tratados. Nessa região, localiza-se o gene TP53, um supressor tumoral que confere resistência à imunoquimioterapia FCR (fludarabina, ciclofosfamida e anti-CD20) e prognóstico desfavorável. Além disso, em 80% dos pacientes com del(17p) pode haver mutação no outro alelo [del/mut(17p)], detectável por sequenciamento do gene, diferentemente daqueles sem essa deleção, nos quais a mutação é bem mais rara. A pesquisa da del(17p) por FISH ganha destaque justamente nesse contexto, seja pela rapidez com que fornece a informação, seja pela relevância do resultado para a escolha da terapia (Hallek, 2017).

- Cariótipo complexo, com três ou mais aberrações cromossômicas não relacionadas em mais de uma célula: indica prognóstico desfavorável e má resposta, mesmo com os esquemas terapêuticos inovadores (Rigolin et al, 2017).

- Mutações em outros genes: NOTCH1, MYD88, ATM, SF3B1, FBXW7, POT1, CHD2, RPS15, IKZF3, ZNF292, ZMYM3, ARID1A e PTPN11.

Opções terapêuticas: mudança de paradigma

Nas últimas duas décadas, vários esquemas de tratamento da LLC surgiram graças aos novos medicamentos desenvolvidos. Com isso, migra-se da quimioterapia citotóxica para a medicação alvo-dirigida, pois agora se pode atingir a via de sinalização biológica de receptor de célula B (idelalisibe, ibrutinibe, acalabrutinibe), induzir apoptose com inibidores de BCL2 (venetoclax) e usar anti-CD20 de segunda geração (ofatumumabe, obinutuzumabe), outros anticorpos monoclonais (alentuzumabe) e drogas imunomoduladoras (lenalidomida), além de combinações entre elas. É uma verdadeira mudança de paradigma.

Entretanto, só deve ser tratado o paciente que apresentar doença ativa ou sintomática. Dentre essas novas opções terapêuticas, na primeira linha, para indivíduos com del/mut(17p) figuram ibrutinibe, alta dose de metilprednisolona com rituximabe, obinutuzumabe e alentuzumabe (com ou sem rituximabe). Para as situações de recaída ou refratariedade, incluem-se ainda venetoclax, idelalisibe e ofatumumabe, entre outros (NCCN guidelines, v.2, 2018).

O fato é que, nesse cenário, o tratamento da LCC ficou muito mais dinâmico e promissor, proporcionando remissão longa, profunda e duradoura. Hoje trabalhamos com a real perspectiva de a doença tornar-se absolutamente controlável.

Indicações para instituir tratamento em paciente com LLC

- Falha medular progressiva: anemia e/ou trombocitopenia (geralmente Binet C ou Rai III ou IV) 

- Esplenomegalia maciça (>6 cm RCE) ou progressiva

 - Linfonodomegalia progressiva (>10 cm) sintomática

 - Linfocitose progressiva ou aumento >50% em dois meses

 - Tempo de duplicação de linfócitos inferior a seis meses

 - Anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia não responsiva a corticoide ou outra terapia-padrão

 - Sintomas relacionados à doença, como perda >10% do peso em seis meses, fadiga, febre acima de 38oC por duas semanas, sem evidência de infecção, ou sudorese noturna por mais de um mês