Monitoração terapêutica de antiepilépticos: o que há por trás de níveis séricos aumentados? | Revista Médica Ed. 2 - 2015

Sou neurologista e tenho um paciente de 16 anos, portador de epilepsia, que usa fenobarbital 100 mg/dia e oxcarbazepina 600 mg/dia e vem evoluindo sem crises há 18 meses. Contudo, ao realizar a última monitoração terapêutica, apresentou valores elevados de oxcarbazepina (45 μg/mL, ante uma faixa terapêutica de 15 a 35 μg/mL) e níveis normais de fenobarbital (22 μg/mL, ante uma referência de 15 a 40 μg/mL). As funções hepática e renal estão normais. O que pode explicar essa alteração?

Citocromo P450: alterações genéticas ou farmacológicas nessa molécula podem justificar a elevação da oxcarbazepina.

LAGUNA DESIGN/SPL RF/LATINSTOCK

A oxcarbazepina é completamente absorvida após administração oral e metabolizada de modo rápido no fígado, tendo meia-vida de 10 a 12 horas. Dependendo da formulação (comprimido ou líquido), o pico ocorre entre 4,5 e 6 horas e o estado de equilíbrio, após dois a três dias do uso. Já o fenobarbital é um fármaco com boa absorção por via oral e tem meia-vida de 48 a 96 horas. Em caso de dose dobrada, espera-se que transcorram 5,5 meias-vidas até que se atinjam níveis séricos estáveis.

Vários fatores justificam o resultado alterado, a começar da interação medicamentosa, que pode ocorrer de forma analítica, quando as dosagens das drogas se sobrepõem na mesma metodologia utilizada – a cromatografia líquida de alta performance –, ou de forma farmacológica, quando a farmacocinética de uma substância interfere na outra.

No último caso, vale destacar que se observam grandes variações nas concentrações do fenobarbital no soro das crianças durante o dia e que a excreção da substância se dá mais rapidamente. Assim, existe a possibilidade de que esse fármaco acelere a metabolização de outras drogas antiepilépticas, incluindo a oxcarbazepina, pela indução da síntese de enzimas envolvidas na via do citocromo P450, interferindo, assim, na exatidão da dosagem desta última.

Outros fatores ainda podem estar relacionados ao valor encontrado. Apesar da correta prescrição, pela dificuldade de controle da dispensação e da administração dos medicamentos, há indivíduos que os utilizam de maneira inadequada. Não raro, encontram-se casos de dose excessiva intencionais e não intencionais, quando o paciente ou seus familiares não entendem a posologia e confundem doses e horários.

Deve-se igualmente considerar a má eliminação do fármaco, que costuma acometer pacientes com doença renal e/ou hepática. Nessa situação, as doses devem ser corrigidas conforme a função hepática ou o clearance de creatinina, sob pena de atingir níveis altos e potencialmente tóxicos.

Há ainda indivíduos com metabolização lenta ou alterada devido ao fato de não expressarem adequadamente as enzimas necessárias para esse processo, a exemplo dos portadores da mutação na enzima tiopurina metiltransferase (TPMT), presentes em até 10% da população, e dos portadores de polimorfismos genéticos das enzimas do citocromo P450, como CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19.

Diante disso, todas as variáveis aqui apontadas devem ser revistas antes da solicitação de uma nova determinação dessas drogas.

Dr. Alvaro Pulchinelli,

assessor médico em Toxicologia, Drogas Terapêuticas e Bioquímica

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