Oncofertilidade: métodos para preservar a fertilidade de pacientes oncológicos

Anualmente, apesar de a incidência de câncer na população ocorrer em média aos 50 anos, milhares de homens e mulheres jovens são diagnosticados com neoplasia maligna. Em todo o mundo, estima-se que, anualmente, cerca de 1,7 milhão de meninas e mulheres com menos de 50 anos tenham o diagnóstico de câncer, das quais 5% com idade ≤35 anos, ou seja, durante os anos de vida reprodutiva.

Além disso, devido aos avanços no tratamento de neoplasias, a melhoria na expectativa de vida e nos índices de sobrevida em cinco anos resultou em crescimento da população de sobreviventes. Por outro lado, os tratamentos oncológicos frequentemente levam ao comprometimento parcial ou completo da função gonadal em homens e mulheres, juntamente com potencial perda de células germinativas. O prejuízo do tratamento do câncer à fertilidade é considerado o efeito colateral mais prevalente, em longo prazo, e afeta não apenas o bem-estar, mas também os relacionamentos e as decisões de vida no futuro.

A preservação da fertilidade nas mulheres com neoplasias constitui um desafio, mas está particularmente indicada em casos de câncer de mama e nas malignidades hematológicas, como linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin e leucemia. Também podem ser citados o sarcoma e alguns cânceres nos órgãos pélvicos.

Destaca-se que ainda existe um número expressivo de oncologistas que não discutem de maneira rotineira as questões relacionadas à infertilidade associada com o tratamento do câncer, assim como as possibilidades de preservação da fertilidade. Alguns estudos mostram que somente 51% de homens jovens com câncer referiram que foi oferecido o congelamento de sêmen antes da terapia e que 47% dos médicos relataram discutir os riscos de infertilidade resultantes do tratamento oncológico com suas pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva.

Impactos do tratamento de câncer na fertilidade masculina e feminina

População feminina

Nas mulheres, o combate a um determinado câncer pode afetar de modo adverso a função ovariana ao longo da vida, causando insuficiência ovariana primária (IOP), infertilidade e danos à saúde por causa da deficiência crônica de estrogênio. A quimioterapia, particularmente com agentes alquilantes citotóxicos, a radioterapia, a cirurgia ou a combinação dessas modalidades induzem à IOP, uma vez que os ovários são muito sensíveis às drogas citotóxicas e à exposição à radiação de 5 a 10 Gy na área pélvica.

Radioterapia e quimioterapia apresentam efeitos diretos e indiretos sobre os folículos ovarianos, bem como em outros órgãos reprodutivos. Quando a paciente recebe radiação nos ovários, uma dose de 2 Gy é suficiente para reduzir 50% dos folículos que não estão em crescimento. O impacto diminui em mulheres mais jovens, visto que possuem folículos mais densos em comparação a adolescentes e adultas.

Apesar de alguns estudos sugerirem que o risco de IOP possa ocorrer com qualquer dose de radiação, outros autores destacam que, em pacientes pré-púberes, há maior risco de IOP com doses ≥10-15 Gy e mesmo de esterilização com dose estimada de cerca de 20 Gy. Já após a puberdade, o maior risco de IOP pode ocorrer após exposição de ≥5-10 Gy e o de esterilização, com aproximadamente 15 Gy.

O impacto da radioterapia sobre a função reprodutiva feminina também decorre de efeitos sobre o útero, que causam dano microvascular e endotelial, além de fibrose miometrial. Como consequência, há deficiência no crescimento uterino e em sua capacidade de se distender, assim como maior chance de abortamento, natimorto, parto prematuro e baixo peso ao nascimento. O efeito da radiação uterina é maior em idades mais jovens, com riscos aumentados durante a gestação se as doses de exposição forem >45 Gy, na idade adulta, e >25 Gy, na infância.

Já as repercussões da quimioterapia sobre a fertilidade ocorrem por diferentes mecanismos. Existe o dano direto ao DNA de folículos ovarianos em crescimento, que sofrem apoptose. Por exemplo, observa-se perda de 53% deles após 24 horas da primeira dose do tratamento com ciclofosfamida. Os alquilantes atuam diretamente sobre os folículos, uma vez que não requerem proliferação celular para exercer sua ação citotóxica.

Há também dano direto ao estroma ovariano, com consequente fibrose e hialinização de pequenos vasos sanguíneos, o que prejudica indiretamente os folículos, com provável comprometimento de seu crescimento. Por fim, os efeitos diretos e indiretos podem alterar o desenvolvimento dos folículos em crescimento e comprometer a esteroidogênese, o que explica a ocorrência de insuficiência ovariana aguda temporária, mesmo com terapias menos tóxicas ao ovário.

A amenorreia induzida pela quimioterapia devido à insuficiência ovariana aguda é um evento comum, porém muitas mulheres recuperam posteriormente a função ovariana. Essa recuperação está fortemente associada com a idade da paciente, já que as mais jovens têm maior reserva ovariana e, consequentemente, maior probabilidade de ter número suficiente de folículos após o tratamento.

População masculina

Nos homens, a radioterapia causa dano nas espermatogônias, células responsáveis pela produção e diferenciação dos espermatozoides maduros. Esse efeito varia conforme dose de radiação, esquema de fracionamento e região irradiada. Em meninos pré-púberes, as células de Leydig têm maior sensibilidade a doses elevadas de radiação que nos homens mais velhos. Se a função dessas células permanecer preservada, o desenvolvimento puberal pode ocorrer normalmente. Contudo, muitos desses pacientes acabam apresentando redução do tamanho do testículo, um indicador clínico de prejuízo à espermatogênese e de infertilidade.

Já a quimioterapia nos homens pode danificar o epitélio germinativo testicular, levando à oligozoospermia ou à azoospermia permanente, sem dano às células de Leydig nem alteração da produção de testosterona.

Impacto da radioterapia e da quimioterapia sobre a função ovariana e testicular

Adaptado de Rodriguez-Wallberg & Oktay, 2010.

Orientações para a coleta de material antes do início do tratamento adjuvante

A preservação da fertilidade deve ser considerada previamente ao início de qualquer terapia oncológica que possa afetar a gametogênese. Portanto, é importante que esse assunto seja discutido com todos os pacientes no momento do diagnóstico e antes de começar o tratamento. A avaliação do risco de infertilidade e a escolha do método para preservar a fertilidade requerem a participação de uma equipe multidisciplinar, composta por oncologistas, ginecologistas, urologistas e endocrinologistas reprodutivos, além de cirurgiões reprodutivos com treinamento nessas técnicas. O aconselhamento sobre os conceitos de preservação da fertilidade precisa fazer parte integral da abordagem terapêutica do paciente com câncer e deve considerar diferentes fatores, como as circunstâncias pessoais do indivíduo, o tratamento oncológico recomendado e o perfil de risco individual. Se o paciente tiver interesse, deve procurar um especialista com experiência no campo da proteção gonadal.

Tipos de proteção da fertilidade para mulheres com base no tratamento oncológico

Adaptado de Dittrich et al. GebFra Science 2018;78:567-84.

Uma desvantagem para a utilização de oócitos maduros em pacientes com câncer é a necessidade de estímulo ovariano, que pode retardar o início do tratamento oncológico e carregar um risco particular nas pacientes com tumores receptivos a hormônios. Alternativas incluem o uso de protocolos randômicos, o emprego de antiestrogênio durante o estímulo para mulheres com câncer de mama, o congelamento de oócitos no estágio de vesícula germinativa (imaturo) ou a obtenção de oócitos imaturos seguida de maturação in vitro.

Outra possibilidade é a obtenção de tecido ovariano, que não retarda o tratamento do câncer, mas tem as desvantagens de necessitar de procedimento cirúrgico e da reimplantação posterior do tecido, com risco potencial de reintroduzir células malignas. Nas pacientes com câncer, a combinação do congelamento de oócitos com a obtenção de tecido ovariano pode ser a técnica mais efetiva de preservar a fertilidade.

Para os homens, as opções para preservação da fertilidade incluem o congelamento de sêmen ou do tecido testicular e a extração cirúrgica de espermatozoides.

A criopreservação dos espermatozoides do ejaculado deve feita após a puberdade e pode ser usada para inseminação intrauterina ou fertilização in vitro (FIV). Por sua vez, o congelamento de tecido testicular é a única opção para meninos pré-púberes e exige biópsia cirúrgica para a obtenção do material.

A extração cirúrgica de espermatozoides consiste na aspiração e na punção percutânea dos gametas do testículo ou epidídimo. Trata-se de um procedimento ambulatorial, cujo material obtido pode ser utilizado para FIV com injeção intracitoplasmática de espermatozoide.

É importante sempre discutir com o paciente os riscos reprodutivos dos tratamentos planejados para o câncer, bem como descrever como é realizada a técnica utilizada para a preservação da fertilidade. O aconselhamento deve incluir uma discussão sobre todos os métodos disponíveis, bem como opções alternativas, como utilização de gametas e embriões doados, além de adoção. Também se recomenda revisar a possibilidade de útero de substituição com todas as pacientes do sexo feminino, especialmente aquelas que serão submetidas à radioterapia pélvica.

Como a probabilidade de IOP depende da reserva folicular e de outros fatores relacionados ao próprio tratamento, variando em cada paciente, é difícil fornecer uma estimativa acurada do risco de infertilidade que pode ocorrer caso a caso.

Nas situações de doações de espermatozoides, oócitos e embriões, recomenda-se a triagem para infecções (HIV, sífilis, hepatites B e C, HTLV I/II, rúbeola, Zika virus, coronavirus, gonorreia e infecção por clamídia) e doenças genéticas, bem como avaliação psicológica.

Nos pacientes que escolhem o congelamento de gametas, embriões ou tecidos, se o tempo permitir, é ideal realizar uma avaliação mais ampla para explorar e compreender suas necessidades psicossociais e médicas.

Taxas de sucesso

Em pacientes com câncer, as taxas de fecundidade em homens e mulheres são menores que na população geral. As pacientes com neoplasia de mama têm a menor taxa de gravidez entre as sobreviventes da doença, com redução de cerca de 40% a 67% na chance de ter filhos após o tratamento em comparação à população geral. Os estudos que avaliaram os índices de gestação após terapias anticâncer são limitados, em geral representando séries pequenas de casos.

Donnez e Dolmans (2015) revisaram o uso do congelamento e reimplante de tecido ovariano como procedimento de fertilização assistida em uma série de 60 nascidos vivos mundialmente relatados. Os autores observaram que o restabelecimento da atividade ovariana foi de 100% na presença de folículos primordiais e que a duração média da função dos ovários após o transplante foi, em média, de cinco anos no caso de alta densidade folicular, que é dependente da idade. Também constataram que a repetição do procedimento possibilitou o restabelecimento da função ovariana por 11 anos.

Na revisão de Kim e cols (2018), houve restabelecimento da atividade dos ovários em 92,9% dos casos submetidos a congelamento e reimplante de tecido ovariano, com tempo médio de 3,5 a 6,5 meses após o transplante para detectar aumento dos níveis de estradiol e diminuição nos níveis de FSH. O número de nascidos vivos aumentou nos últimos anos, chegando a 87, além de nove gestações em andamento no mundo. Em geral, 29% das pacientes conceberam após o congelamento e o reimplante de tecido ovariano. O transplante ortotópico possibilitou que mais de 50% das mulheres tivessem concepção naturalmente. A idade da paciente no momento do congelamento é um fator preditivo, visto que a maioria das gestações ocorreu em menores de 30 anos de idade.

Em relação ao congelamento de embriões ou oócitos, a maior parte dos dados disponíveis sobre gravidez provém de estudos na população não oncológica com infertilidade. As informações de pacientes com câncer são muito limitadas.  

As técnicas de criopreservação evoluíram ao longo dos anos, levando a procedimentos bem-sucedidos na reprodução assistida. Esse método consiste na preservação de células e tecidos por períodos prolongados de tempo em temperaturas abaixo de zero, com o uso de aditivos crioprotetores para prevenir a formação de gelo e, consequentemente, o dano ocasionado pelo frio. Para preservar oócitos humanos, duas técnicas são utilizadas: o congelamento lento controlado, empregado nos protocolos iniciais, e o resfriamento ultrarrápido por vitrificação, que está atualmente bem estabelecido. Muitos estudos relataram taxas de sucesso com o congelamento lento, embora ainda existam preocupações a respeito da eficiência clínica dessa técnica.

Estudos nos últimos anos sugeriram a superioridade da vitrificação em comparação aos protocolos de congelamento lento. Os desfechos de FIV com o uso de oócitos vitrificados foram melhores em termos de sobrevida, fertilização e índices de gravidez. Alguns autores, inclusive, citam que os desfechos de FIV com oócitos vitrificados podem alcançar taxas semelhantes às obtidas com oócitos frescos, com sobrevida superior a 84%.

Em análises de desfechos obstétricos e perinatais, a incidência de anormalidades congênitas com a vitrificação de oócitos ficou em torno de 1,3% a 2,5% e a taxa de nascidos vivos por ciclo quando oócitos congelados foram utilizados alcançou 43,3% – um pouco inferior ao uso de oócitos frescos, de 49,9%.

Lambertini e cols (2016) citam, em seu artigo, que havia o total de oito partos após uso de oócitos congelados na população oncológica. Em um estudo recente, de 357 pacientes que realizaram a vitrificação de oócitos após o diagnóstico de câncer, 11 sobreviventes retornaram para fertilização assistida, tendo sido obtidas quatro gravidezes com parto a termo e sem malformações maiores e menores.

Em uma coorte de 131 pacientes com câncer de mama que realizaram congelamento de embriões, 33 mulheres foram submetidas a 40 tentativas de transferência de embriões, com obtenção de 18 gestações e 25 nascidos vivos. A taxa de gravidez foi comparável à esperada na população não oncológica submetida à FIV.  

Em homens, um estudo mostrou que, de 27 pacientes que preservaram o sêmen antes da quimioterapia por câncer de testículo, 19 obtiveram a concepção por reprodução assistida, 11 com sêmen fresco e oito com sêmen congelado, e um total de 37 bebês saudáveis foram concebidos, sem malformações congênitas nem malignidades na infância. Em estudo norte-americano de 73 pacientes azoospérmicos pós-quimioterapia, 37% realizaram a obtenção de sêmen, com taxa de fertilização por ICSI de 57,1%, taxa de gravidez de 50% e taxa de nascidos vivos de 42%.

Adolescentes

Na infância e adolescência, o tratamento do câncer associa-se com redução da fertilidade por curto período de tempo e, algumas vezes, pode levar à infertilidade completa e irreversível. Da mesma forma que na população adulta, a equipe médica deve abordar essas questões com os pais e com o adolescente ou a criança que tenha idade suficiente para entender. Se houver interesse em preservar a fertilidade, devem ser encaminhados para um especialista em reprodução. Também é importante que essa discussão e o encaminhamento sejam feitos idealmente antes de iniciar a terapia oncológica.

Há mais opções para a preservação da fertilidade em adolescentes após a puberdade do que em crianças pré-púberes. Nas meninas, após a puberdade, a coleta de oócitos pode ser um desafio, uma vez que requer sincronização adequada com intervenções de estímulo hormonal, o que atrasa o início do tratamento em, pelo menos, duas semanas. Esse atraso pode ser proibitivo com algumas neoplasias malignas pediátricas. Como a tolerância aos procedimentos normalmente feitos por via vaginal nas mulheres em idade reprodutiva é menor nas meninas mais jovens, tanto antes quanto após a puberdade, considera-se a realização de ooforectomia ou ressecção de tecido ovariano para a preservação da fertilidade.

Os ovários das meninas que se encontram antes da puberdade não podem ser estimulados para produção de oócitos maduros. Por esse motivo, propõe-se normalmente o congelamento de tecido ovariano nessa população, o qual é obtido pela remoção de uma porção do ovário ou ooforectomia unilateral, com armazenamento criogênico imediato.

Nas meninas pré-púberes, outra opção é a proteção gonadal e ooforopexia, para preservar a função ovariana com a remoção dos ovários do campo de radiação durante o tratamento com radioterapia, embora a dispersão dos raios seja uma preocupação. Considera-se que a transposição dos ovários preserva a função ovariana em cerca de 60% dos casos, embora somente 15% das pacientes consigam engravidar. O benefício da proteção gonadal é menos efetivo nos tratamentos com quimioterapia adjuvante.

Após a puberdade, as meninas podem ter sua fertilidade preservada com o congelamento de oócitos, um método possível de realizar desde a menarca, mas que tem suas limitações nessa faixa etária por conta de sua natureza invasiva, que requer cerca de dez dias de monitoramento com ultrassonografia por via vaginal e testes sanguíneos, seguida por obtenção de oócitos por aspiração com agulha guiada por ultrassonografia transvaginal sob anestesia.

Destaca-se, ainda, que o tratamento do câncer não pode ser atrasado em algumas situações clínicas e que a natureza invasiva do processo de estímulo ovariano e da obtenção dos oócitos pode reduzir sua aceitação pelos pais e pacientes. Em situações nas quais métodos de preservação da fertilidade não são possíveis, deve-se oferecer os análogos do GnRH para tentar reduzir a insuficiência ovariana induzida pela quimioterapia. Entretanto, não existem, até o momento, estudos clínicos inequívocos de uma verdadeira proteção, pois os folículos primordiais são isentos de receptores hormonais e, portanto, não estariam blindados contra os efeitos citotóxicos.

Nos meninos pré-púberes que serão submetidos à radioterapia, pode ser feita a proteção gonadal e a remoção dos testículos para fora do campo da radiação. Contudo, o procedimento somente é possível dependendo da anatomia e dos campos de radiação selecionados, tendo ainda risco de abrigar células malignas. A gônada também pode ser realocada temporariamente para fora do campo de radiação para a coxa ou para a parede abdominal anterior.

Alguns estudos em animais sugerem que o congelamento do tecido testicular, o autotransplante, o xenotransplante e a maturação in vitro podem ser bem-sucedidos para preservar a fertilidade, mas ainda não foram testados em humanos. Alguns estudos estão em andamento para avaliar o congelamento do tecido testicular em meninos antes da puberdade. O método pode ser coordenado com outras intervenções que requerem anestesia geral, adicionando, em média, menos de 15 minutos no tempo total de operação. Para a maioria dos pacientes, uma incisão de 3 a 5 mm na túnica albugínea possibilita a remoção de 3 a 4 espécimes pequenos (1-2 mm), que são imediatamente transferidos para o banco para processamento e armazenamento. Uma vez que o tecido testicular é congelado, pode ser usado futuramente para maturação in vitro ou transplante de células germinativas, por exemplo.

Nos meninos após a puberdade, o congelamento de sêmen configura um método seguro e confiável para preservação da fertilidade. A amostra é obtida por masturbação, que pode sofrer limitações impostas por questões culturais e religiosas, estresse e ansiedade, a doença primária que pode comprometer a ejaculação, bem como efeitos colaterais de analgésicos. Quando não há possibilidade de masturbação, outros métodos para obter a amostra incluem a eletroejaculação, que requer anestesia geral ou regional e uso de sonda larga retal para estimular a emissão e a ejaculação, a obtenção diretamente do testículo ou epidídimo via aspiração ou biópsia e a realização de congelamento do tecido testicular – os dois últimos também com anestesia geral.

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Consultoria médica:

Dr. Daniel Suslik Zylberstejn
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