Painel genético pode auxiliar o diagnóstico da obesidade grave de início precoce

Exame indicado em crianças com obesidade grave de início antes dos 5 anos de idade.

Publicado em 11 de Outubro de 2022

A obesidade infantil, que constitui um problema de saúde pública global e está associada a complicações graves, como a síndrome metabólica, é definida, segundo as curvas da OMS, como um índice de massa corporal (IMC) superior ao percentil 95% para idade. Já obesidade grave, é definida como um IMC pelo menos 20% superior ao IMC de obesidade.

A doença é complexa e reflete a interação entre fatores ambientais e genéticos podendo ser categorizada em três categorias amplas: a forma poligênica, que responde pela maioria dos casos e resulta de centenas de polimorfismos genéticos, cada um com um pequeno efeito no metabolismo energético, a monogênica, que segue um padrão de herança mendeliano, é bastante rara e tipicamente grave e de início precoce, antes dos 5 anos de idade (veja tabela na página 54) e a forma sindrômica, com importante componente genético e associado a fenótipos como retardo mental, dismorfismos e anormalidades de desenvolvimento de órgãos. Em todos os casos, a fisiopatologia deriva de mecanismos relacionados ao controle da ingestão alimentar pelo sistema nervoso central (SNC) e vias neuronais.

Obesidade monogênica e teste genético

Os primeiros genes estudados em associação à obesidade monogênica foram os que codificam a leptina e seu receptor e os relacionados aos múltiplos componentes da via da melanocortina (veja boxe explicativo na próxima página). Variantes patogênicas em tais genes geram hiperfagia e obesidade grave, que começam ainda na infância.

Nesse contexto, crianças que apresentam obesidade grave, iniciada sobretudo antes dos 5 anos de idade e sem fenótipos adicionais, devem ser avaliadas para doença monogênica. Nesse grupo, a identificação de uma variante patogênica em gene específico relacionado ao quadro tem impacto no diagnóstico preciso, no aconselhamento da família e pode modificar a estratégia terapêutica.

Pacientes com deficiência de leptina por alteração no gene LEP, por exemplo, podem se beneficiar do tratamento com leptina humana recombinante, que reduz a fome, o ganho de peso e a gordura corporal, repercutindo, inclusive, no metabolismo hormonal. A setmelanotida, um agonista seletivo do MC4R, é outra droga recentemente aprovada pelo FDA nesse cenário, indicada para os casos de obesidade monogênica decorrentes de alterações nos genes LEPR, PCSK1 e POMC. Vale destacar que ambas as medicações não estão disponíveis no Brasil.

O Grupo Fleury introduziu recentemente em sua rotina o painel genético para obesidade monogênica. O exame, que analisa 22 genes associados ao quadro, ajuda a investigar a obesidade grave sobretudo antes dos 5 anos de idade.

A via da leptina-melanocortina e sua associação à obesidade grave

A leptina, um hormônio secretado pelos adipócitos, tem a função-chave de controlar a fome. Seus níveis circulantes se correlacionam de maneira proporcional à gordura corporal, além de responderem a alterações agudas na reserva energética, diminuindo em situações de privação alimentar e voltando a aumentar com a alimentação. O receptor da leptina (LEPR) existe sob diferentes isoformas, sendo a LEPRb expressa em várias regiões do SNC.

Dentro do núcleo arqueado do hipotálamo (ARQ), o LEPRb participa da via da melanocortina por meio de duas subpopulações de neurônios: uma que produz a propiomelanocorticotropina (POMC) e outra que dá origem ao peptídeo relacionado à cepa agouti (AgRP).

Por meio de enzimas convertases, a POMC é processada em várias moléculas biologicamente ativas, que incluem, especialmente, as melanocortinas - o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e as frações α, β e γ do hormônio estimulante de melanócitos (MSH). Tais moléculas atuam de modo importante no estímulo positivo do receptor de melanocortina 4 (MC4R), localizado em neurônios do núcleo paraventricular que controlam o apetite e promovem saciedade.

Ao contrário, o AgRP funciona como um antagonista endógeno do MC4R, causando aumento na ingestão alimentar.

Esse balanço fino entre estímulos agonistas e antagonistas do MC4R, em resposta ao estado nutricional do organismo, exerce papel central na indução do apetite e na fisiopatogenia da obesidade.

A maioria das alterações monogênicas associadas à obesidade grave de início precoce se encontra em genes que codificam moléculas dessa via, incluindo LEPR, POMC, AGPR, MC4R, PCSK1, SH2B1, PHIP, MRAP2 e SIM1.