Puberdade precoce central

Introdução
A pulsatilidade da secreção de GnRH pelo hipotálamo em um momento reprodutivo apropriado marca o início da puberdade. No entanto, o eixo está ativo muito mais cedo, durante o desenvolvimento fetal, e em recém-nascidos, nos quais podemos ter a ”minipuberdade da primeira infância”. Esta ocorre a partir de 1 a 2 semanas de vida, quando há aumento na secreção de GnRH, e pode persistir por vários meses, em crianças do sexo masculino, e até os 2 anos, em crianças do sexo feminino. Portanto, o que chamamos usualmente de puberdade, ou seja, o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, que se dá, em geral, entre 8 e 13 anos de idade, nas meninas, e dos 9 aos 14 anos, nos meninos, pode ser mais bem definido como a ativação final do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.

O processo normal começa a partir da maturidade do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e do aumento da produção de androgênios pelas glândulas suprarrenais. Nas meninas, a telarca é o primeiro sinal a aparecer, seguido do aceleramento do crescimento linear e da menarca, que ocorre cerca de dois anos após o desenvolvimento do broto mamário. Já nos meninos, há primeiramente o aumento dos testículos (gonadarca), acompanhado pelo crescimento linear. A adrenarca, clinicamente caracterizada pelo desenvolvimento dos pelos axilares e pubianos, por odor axilar e pela maior oleosidade da pele, geralmente precede a telarca e o aumento dos testículos.

A puberdade é considerada precoce quando se inicia antes dos 8 anos, nas meninas, e antes dos 9 anos, nos meninos, sendo classificada em puberdade precoce dependente de gonadotrofinas (PPDG), ou central, em puberdade precoce independente de gonadotrofinas (PPIG), ou periférica, e em pseudopuberdade precoce. Há também variantes normais do desenvolvimento puberal, que constituem um processo benigno e autolimitado, no qual a telarca, a pubarca ou a menarca apresentam-se isoladamente, sem outros sinais de maturação sexual.

Cerca de 5% da população geral entra na puberdade antes ou depois do período “normal”. O gênero e a origem étnica influenciam no desencadeamento da precocidade puberal – a prevalência nas meninas é cerca de 10 a 20 vezes maior do que nos meninos e os afrodescendentes tendem a se tornar púberes mais antecipadamente.

Quando não tratada, a puberdade precoce tem, como maior consequência clínica, a baixa estatura na idade adulta. Diante de suspeita desse quadro, é imprescindível proceder a uma investigação cuidadosa de sua etiologia, uma vez que, ainda que a maior parte dos casos seja idiopática, 10% deles estão associados com doenças do sistema nervoso central. Na prática clínica, quanto mais cedo houver a presença de manifestações clínicas da puberdade precoce, maior a chance de existirem alterações orgânicas associadas.

Etiologia da puberdade precoce

Central (dependente de gonadotrofinas)
- Idiopática
- Genética:
» Mutações ativadoras nos genes KISS1 e KISS1R
» Mutações inativadoras no MKRN3
» Anormalidades cromossômicas

- Secundária (mista):
» Exposição crônica prévia a esteroides sexuais (tratamento tardio da hiperplasia congênita adrenal nas formas virilizantes, testotoxicose, síndrome de McCune-Albright, ressecção de tumores secretores de esteroides sexuais)
» Exposição a desreguladores endócrinos

- Doenças do sistema nervoso central:
» Hamartomas hipotalâmicos
» Tumores: astrocitomas, craniofaringiomas, gliomas, ependimomas, neurofibromas e disgerminonas
» Infecções e processos inflamatórios do sistema nervoso central
» Outras: cisto suprasselar, cisto aracnóideo, hidrocefalia, displasia septo-óptica, meningomielocele e malformações vasculares

Periférica (não dependente de gonadotrofinas)
- Uso de esteroides sexuais
- Cisto ovariano
- Tumor ovariano, adrenal ou testicular
- Hiperplasia adrenal congênita
- Síndrome de McCune-Albright
- Hipotiroidismo primário
- Testotoxicose
- Síndrome do excesso de aromatase (mutações ativadoras no gene do receptor de aromatase)
- Hipoplasia adrenal congênita (mutações no gene DAX1)
- Tumores secretores de hCG (hepatomas/corioepitelioma gonádico/teratomas extragonádicos)

Genética da puberdade precoce central

A descrição de formas familiares de PPDG levou à suspeita de que fatores genéticos poderiam estar envolvidos na patogênese da puberdade precoce. Após o estudo genético de casos familiares, bem como de casos isolados, concluiu-se que 50-80% das variações das manifestações do início da puberdade poderiam ser atribuídas a fatores genéticos.

Genes envolvidos na PPDG:

- Via da kisspeptina – KISS1/KISS1R: a kisspeptina e seu receptor são os “porteiros” do início da puberdade, uma vez que o gene KISS1, que codifica a kisspeptina (principal peptídeo estimulatório da secreção de GnRH), e o KISS1R, que codifica o receptor da kisspeptina, foram os primeiros genes descritos correlacionados com o começo do processo, embora raramente eles estejam mutados. Curiosamente, as mutações inativadoras do KISS1R representam 3-5% dos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico isolado. O tratamento dos indivíduos com as mutações é igual ao das demais PPDG.

- Makorin – MKRN3: pesquisas sugerem que a proteína produzida pelo gene MKRN3 inibe a secreção do GnRH e, dessa maneira, não permite o desenvolvimento puberal. No começo da puberdade, existe uma diminuição na expressão dessa proteína, o que possibilita o despertar do eixo hipotálamo-hipófise-gonadotrófico. A mutação no MKRN3 é a causa genética mais comum de PPDG e está presente em cerca de 30% dos casos familiares e em 8% dos esporádicos. Todos os pacientes afetados apresentam uma herança paterna devido ao silenciamento do alelo do gene materno. Como principais características, os pacientes apresentam o exame de ressonância magnética (RM) hipotalâmica normal, razão pela qual o rastreio de rotina com esse método de imagem não parece útil em crianças com história familiar evidente de PPDG – portanto, nesses casos, o estudo genético pode preceder a RM. Concluindo, uma história familiar confiável é um elemento-chave para a opção de realizar a RM ou um teste genético em primeiro lugar.

Genética da puberdade precoce periférica

Sexo feminino
» Síndrome de McCune-Albright (mutações ativadoras do gene GNAS)
» Síndrome de excesso de aromatase (alterações no gene CYP19)

Sexo masculino
» Síndrome de McCune-Albright (mutações ativadoras do gene GNAS)
» Testotoxicose (mutações ativadoras no gene do receptor do LH)
» Síndrome de excesso de aromatase (alterações no gene CYP19)

Síndrome de McCune-Albright
A tríade clássica inclui manchas de cor café com leite, com bordas irregulares (85%), displasia óssea fibrosa poliostótica (97%) e puberdade precoce (52%). Apresenta-se de forma heterogênea, com amplo espectro de manifestações endócrinas e não endócrinas (pele, osso), sendo mais frequente no sexo feminino, com prevalência estimada em 1:100.000 a 1:1.000.000 de casos por ano.

Manifestações clínicas
- Sexo feminino: a puberdade de origem ovariana é a manifestação mais frequente, com desenvolvimento esporádico de cistos ovarianos funcionantes, em geral entre 2 e 6 anos de vida.
- Sexo masculino: a puberdade precoce periférica é rara, podendo haver macro-orquidismo, sem outros sinais.
- Outras: hipertiroidismo, síndrome de Cushing ACTH-independente, acromegalia, hiperprolactinemia, hiperparatiroidismo e raquitismo hipofosfatêmico hiperfosfatúrico.

Genética: mutação ativadora pós-zigótica no gene GNAS – subunidade alfa estimulatória da proteína Gsα.

Testotoxicose
Apresenta-se como puberdade precoce familial limitada ao sexo masculino. É uma condição genética rara, com história familiar positiva. Mulheres carreadoras da mutação são completamente assintomáticas e as manifestações clínicas nos meninos afetados surgem ao redor dos 2-4 anos de idade:
- Aumento peniano
- Fechamento prematuro das epífises ósseas e baixa estatura na idade adulta
- Pilificação pubiana
- Testículos aumentados, testosterona elevada, LH e FSH suprimidos
- Odor axilar e acne
- Ocasionalmente, ativação secundária do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal
- Aumento da velocidade de crescimento

Genética: mutações ativadoras no gene do receptor de LH (LHCGR), com padrão de herança autossômico dominante. Existem casos esporádicos descritos na literatura.

Síndrome de excesso de aromatase
A síndrome cursa como puberdade precoce heterossexual e/ou ginecomastia, nos meninos, e como puberdade precoce isossexual e macromastia, nas meninas. As manifestações ocorrem durante a adrenarca, com avanço de idade óssea e aceleração do crescimento. Há uma elevação marcante dos níveis de estrogênio devido à conversão não gonadal dos andrógenos adrenais em estrógenos.

Genética: mutação no CYP19, gene que codifica a aromatase.

Papel dos exames complementares na investigação

Laboratório

Inicialmente, devem ser medidos LH, FSH e testosterona, nos meninos, e estradiol (E2), nas meninas. O LH é a gonadotrofina que indica que o eixo puberal está liberado e pode ser medido pelos métodos imunofluorométrico (IFMA), quimioluminométrico (ICMA) e eletroquimioluminométrico(ECLIA). Existe uma boa correlação entre os valores de LH entre as metodologias ECLIA e IFMA.

No passado, um valor de LH basal superior a 0,6 UI/L (IFMA, sensibilidade funcional de 0,04) indicava eixo puberal ativo, porém, atualmente, um valor de LH >0,3 UI/L (ECLIA, sensibilidade funcional de 0,2) sinaliza eixo puberal ativo.

Quando se encontra um valor de LH basal pré-púbere (ou seja, <0,3 UI/L), com quadro clínico de puberdade precoce, deve-se realizar o teste do GnRH ou, na impossibilidade deste, o teste com agonista de GnRH depot. O teste do GnRH consiste na infusão de 100 mcg de LHRH em bólus e na dosagem de LH e FSH nos tempos basal e após 15, 30 e 60 minutos. Um valor de LH superior a 6,9 UI/L (IFMA) ou a 4,1 UI/L (ECLIA), nas meninas, e superior a 9,6 UI/L (IFMA) ou  a 3,3 UI/L (ECLIA), nos meninos, indica eixo puberal ativado.

No teste com agonista de GnRH depot, 3,75 mg de acetato de leuprorrelina são administrados por via intramuscular ou subcutânea e dosa-se o LH no tempo basal e após 120 minutos da aplicação. Um valor de LH superior a 8 UI/L depois da aplicação indica eixo puberal ativo no sexo feminino.

A medida de FSH, tanto em condição basal quanto após estímulo com GnRH, não distingue a PPDG da PPIG, porém o encontro de um valor de FSH basal suprimido sugere PPIG. A testosterona, preferencialmente dosada por HPLC com espectrometria de massas em tandem (MS/MS), é um excelente marcador de precocidade sexual em meninos, tanto na PPDG quanto na PPIG.

Com relação ao E2, concentrações pré-púberes não afastam puberdade precoce, uma vez que isso ocorre em 40% dos casos. Na presença de E2 elevado e gonadotrofinas suprimidas, estabelece-se o diagnóstico de PPIG. Por outro lado, um valor de E2 superior a 80 pg/mL (ECLIA), após 24 horas da aplicação de 3,75 mg de triptorrelina, indica ativação de eixo gonadotrófico.

A medida da gonadotrofina coriônica humana (hCG) é importante na investigação de tumores gonadais e extragonadais em meninos. Já a dosagem de TSH tem relevância para a avaliação de hipotiroidismo primário, assim como a medida dos androgênios adrenais (17-OH-progesterona, androstenediona, DHEA, 11-desoxicortisol e 21-desoxicortisol) na investigação de hiperplasia adrenal congênita e tumores adrenais.

Raios X para determinação de idade óssea

O exame geralmente é realizado no lado esquerdo, por se tratar do lado não dominante, e a imagem pode ser analisada pelo método de Tanner-Whitehouse ou pelo método de Greulich e Pyle – o mais usado –, que se baseia na sequência de aparecimento e na morfologia dos núcleos de ossificação de falanges, metacarpos, ossos do carpo, rádio e ulna. Na análise, os núcleos de ossificação das epífises distais merecem maior peso na definição da idade, seguidos de falanges médias e proximais, metacarpo, rádio e ulna.

Os ossos do carpo são menos representativos na determinação final da idade óssea, pois apresentam grande variação no decorrer de sua maturação, muitas vezes impossibilitando a classificação adequada, além de não causarem impacto significativo para definir a altura do indivíduo, que é o grande objetivo do tratamento para os distúrbios de crescimento.

A presença de puberdade precoce com atraso de idade óssea e crescimento deficiente é compatível com hipotiroidismo.

À esquerda, radiografia mostra que as epífises das falanges estendem-se por toda a superfície metafisária adjacente, com epífises distais mais retangulares e entalhamento da epífise da falange proximal do polegar. O exame equivale a uma IO de 8 anos e 10 meses. À direita, exame comparativo de IO de 6 anos e 10 meses.

Ultrassonografia pélvica

O exame é indicado para a pesquisa de sinais de estímulo hormonal no útero e nos ovários, bem como de cistos ou, eventualmente, de tumores ovarianos. A morfologia, as dimensões uterinas e a presença de eco endometrial configuram os parâmetros mais específicos para essa investigação. Aspectos como comprimento uterino acima de 4,5 cm, espessura do corpo maior que 1,0 cm, presença de eco endometrial, volume usualmente superior a 3,0 cm³, diâmetro maior que 3,1 cm, em meninas com menos de 6 anos, e maior que 3,8 cm, em meninas com mais de 6 anos, e predomínio do corpo em relação ao colo do útero sugerem fortemente resposta a estímulo hormonal.

Já a avaliação ovariana mostra-se menos específica que a uterina. Em geral, o ovário pré-púbere é menor que 1,5 cm³ até os 8 anos de idade e pode chegar a 2,0 cm³ após essa faixa etária, atingindo um volume em torno de 3,0 cm³, no período pré-menarca imediato, e acima de 4,0-5,0 cm³, na puberdade. O aspecto multifolicular, com, pelo menos, seis folículos bilaterais acima de 4,0 mm, é descrito como sinal de estímulo hormonal. Por outro lado, a presença de folículos até 9,0 mm em menor número não deve ser valorizada, pois essas formações estão presentes nas meninas desde o nascimento, com medidas que variam de 1,0 mm a 17,0 mm. A avaliação com Doppler das artérias uterinas contribui para o acompanhamento após o tratamento das crianças com sinais de estímulo hormonal, uma vez que a mudança nos índices de resistência dessas artérias pode ser observada antes da normalização da morfologia e das medidas uterinas.

Ressonância magnética 

A ressonância magnética da região hipotálamo-hipofisária é considerada o método de imagem mais apropriado para afastar as causas orgânicas de puberdade precoce relacionadas ao sistema nervoso central, como os hamartomas hipotalâmicos, que, segundo a literatura, representam a etiologia da PPDG em 2% a 8% dos casos.

Malformações congênitas, sem origem neoplásica, os hamartomas decorrem de heterotopia de tecido cerebral e estão tipicamente localizados entre os corpos mamilares e a haste hipofisária (hamartoma do túber cinéreo). São compostos de tecido neural desorganizado e possuem dimensões variadas e histologia parecida com a do hipotálamo. Aos estudos de RM, apresentam sinal semelhante ao córtex em T1 e sinal variável (isointenso ou elevado) em T2 e Flair.

Os hamartomas podem se apresentar em dois padrões de imagem, com direta correlação clínica. Os chamados sésseis, usualmente maiores que 10 mm e de localização central (intra-hipotalâmicos), associam-se a manifestações epilépticas com crises gelásticas, focais ou tônico-clônicas. Já os denominados pedunculados localizam-se em região para-hipotalâmica e, em geral, crescem para a cisterna suprasselar ou interpeduncular, cursando com precocidade puberal. Estudos imuno-histoquímicos revelam a presença de neurônios positivos para gonadotrofina coriônica em alguns hamartomas, sugerindo que tais células funcionam como fontes heterotópicas do hormônio.

Figura 1 – Imagem sagital em T1 demonstra pequena lesão nodular sólida pedunculada no hipotálamo (seta), posterior à haste hipofisária, com isossinal ao parênquima cerebral, sem significativo efeito expansivo sobre as estruturas adjacentes. Figura 2 – Na imagem sagital em T1 após a administração do gadolínio intravenoso, não há expressiva impregnação da lesão, aspecto usual dos hamartomas hipotalâmicos. Note que a haste e o parênquima hipofisário apresentam intensa impregnação.

Comentários finais

O diagnóstico de puberdade precoce é clínico, mas os exames laboratoriais definem se o processo depende ou não da ação das gonadotrofinas. A investigação diagnóstica começa com as dosagens basais de LH, FSH, sulfato de de-hidroepiandrosterona, TSH e E2, nas meninas, ou de testosterona e hCG, nos meninos, seguidas de radiografia para determinação de idade óssea e ultrassonografia pélvica (somente para o sexo feminino). O teste de GnRH ou do análogo de GnRH depot deve ser solicitado diante da clínica sugestiva de puberdade precoce, ou seja, na presença de caracteres sexuais secundários e quando houver dúvidas nos valores basais de LH e de testosterona ou estradiol.

No Fleury, a integração da Radiologia Pediátrica com as demais equipes internas fortalece ainda mais o serviço prestado em Pediatria, dada a possibilidade de oferecer informações adicionais que associam os métodos de imagem aos testes laboratoriais.

De acordo com a literatura, cerca de 10% de meninas com puberdade precoce dependente de gonadotrofinas apresentam alterações orgânicas que justificam a precocidade da ação do GnRH e do LH. Em crianças com hamartoma hipotalâmico, o tratamento requer o uso de análogos de GnRH, para o bloqueio do processo puberal, e de anticonvulsivantes, para o controle da epilepsia. A intervenção cirúrgica fica reservada para grandes hamartomas ou para sintomas neurológicos de difícil controle ou, ainda, nas raras situações de crescimento da lesão.

Consultoria médica

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