Rastreamento de câncer de mama

Rastreamento por imagem

O câncer de mama é a segunda neoplasia mais comum nas mulheres, após o de pele não melanoma, e, de acordo com as estimativas do Instituto Nacional de Câncer, esperam-se 66.280 casos novos em 2020, o que corresponde a 29,7% das neoplasias no sexo feminino. A taxa de mortalidade é ainda elevada – em 2017, foram 16.724 óbitos decorrentes da doença. Para reduzir esses números, a estratégia permanece sendo o diagnóstico precoce.

O rastreamento visa a detectar pequenos tumores em mulheres assintomáticas com o objetivo primário de reduzir a mortalidade pela doença. A mamografia é o único método de rastreio associado com diminuição da mortalidade pelo câncer e sua indicação para a avaliação da população geral está bem documentada. A ultrassonografia e a ressonância magnética são capazes de detectar pequenas lesões de mama assintomáticas, muitas vezes ocultas na mamografia. Contudo, por não haver estudos que mostrem que esses métodos se associam com a redução da mortalidade pelo câncer de mama, tais exames estão especialmente indicados nos subgrupos de mulheres consideradas de alto risco.

Já a tecnologia relativamente nova conhecida como mamografia 3D ainda não é recomendada como método de rastreamento populacional, mas apresenta algumas vantagens que podem ser úteis em determinadas situações.

O fato é que a imagem tornou-se essencial não só para o rastreamento, mas em todas as etapas da abordagem da neoplasia mamária, incluindo a avaliação da resposta e a vigilância pós-tratamento. Progressos tecnológicos recentes e contínuos dos diferentes métodos oferecem novas oportunidades para melhorar ainda mais o atendimento clínico.

No presente artigo, apresentamos, de forma bem prática, um resumo das aplicações de todos os recursos de imagem que o Fleury dispõe para ajudar você no rastreamento do câncer de mama e no diagnóstico de lesões suspeitas.

Aspecto morfológico de maior probabilidade de malignidade à mamografia.

Mulheres sem fatores de alto risco

A população-alvo e a periodicidade do rastreamento em mulheres sem fatores de risco podem diferir entre distintos órgãos de saúde. A Comissão Nacional de Mamografia (CNM), composta pelo Colégio Brasileiro de Radiologia, pela Febrasgo e pela Sociedade Brasileira de Mastologia, orienta a recomendação a seguir.

• Idade entre 40 e 74 anos: fazer rastreamento anual com mamografia, de preferência mamografia digital. Não há indicação de ressonância magnética para o rastreamento da população geral. A ultrassonografia pode ser considerada como estudo complementar, ou seja, depois da mamografia, especialmente em mulheres com tecido mamário denso na mamografia ou fator de risco para desenvolvimento de câncer de mama.
• Abaixo de 40 anos: o rastreamento mamográfico não está indicado devido à baixa prevalência de câncer de mama nessa faixa etária e, sobretudo, à ausência de estudos que demonstrem redução da mortalidade associada a rastreio nesse grupo.

Já a Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia adota as recomendações do Instituto Nacional do Câncer e do Ministério da Saúde, que orientam a realização de mamografia a cada dois anos por mulheres entre 50 e 69 anos, mas não abaixo dos 50 anos porque alegam, os danos superam os possíveis benefícios.

E acima de 70 anos?

Nessa idade, a continuidade do rastreamento deve ser decidida individualmente e em conjunto com a paciente e a família, considerando-se a saúde global e a longevidade estimada da paciente, bem como sua condição cognitiva, importante para ajudar a compreender os riscos e benefícios da realização periódica da mamografia.
 

Fonte: Silva LCR et al. Câncer de mama em mulheres acima de 70 anos de idade: diretrizes para diagnóstico e tratamento. Rev Med Minas Gerais. 2013; 23(1):105-112.

Mulheres de alto risco

De acordo com o fator que confere o maior risco de câncer de mama, a CNM orienta as seguintes recomendações:

*Em todas as situações, realizar ultrassonografia de mamas somente se a RM não puder ser feita, por qualquer razão
**Existem diferentes modelos matemáticos para cálculo de risco, como os de Gail, Tyrer-Cuzick, BRCAPRO, BOADICEA, entre outros, sendo alguns mais específicos para pacientes que apresentam condições clínicas. Mais informações estão disponíveis em: https://bcrisktool.cancer.gov/ e http://www.ems-trials.org/riskevaluator/

Fatores de risco para o câncer de mama*

• História familiar e genética
• Idade acima de 50 anos
• Menarca precoce (antes dos 12 anos)
• Menopausa tardia (após os 55 anos)
• Nuliparidade
• Primiparidade tardia (após os 40 anos)
• Alcoolismo (o consumo diário de 25 g de bebida destilada aumenta o risco em 40%)
• Obesidade (um IMC >35 kg/m² eleva o risco em 100%, em comparação a não obesas)
• Sedentarismo
• Reposição hormonal**

*Recomendações da Comissão Nacional de Mamografia, composta pelo Colégio Brasileiro de Radiologia, pela Febrasgo e pela Sociedade Brasileira de Mastologia.

**Estudos sugerem risco aumentado com a administração da terapia combinada, se o uso for superior a cinco anos, mas o efeito desaparece cinco anos após a parada da medicação. O risco pode ser mais importante em mulheres com maior IMC.

Quando usar a tomossíntese mamária para detecção do câncer de mama

Também conhecida como mamografia 3D, a tomossíntese mamária foi desenvolvida para mitigar os efeitos da sobreposição de tecido mamário denso na mamografia convencional 2D, responsável pela redução de sensibilidade do método e por uma porcentagem significativa das reconvocações durante o rastreamento, seja por não demonstrar uma lesão devido a essa sobreposição de tecidos, seja por criar imagens falsas que simula lesões. A técnica permite maior nitidez da estrutura mamária, melhor caracterização das lesões e maior segurança do radiologista ao interpretar o exame, aumentando a acurácia diagnóstica e, por conseguinte, a detecção do câncer de mama.

Já existem evidências suficientes, a partir de estudos prospectivos e retrospectivos, de que a tomossíntese combinada à mamografia 2D (convencional ou sintetizada) aumenta a detecção do câncer de mama, principalmente de carcinomas invasivos, quando comparada à mamografia digital isolada.

Indicações

As indicações da tomossíntese são as mesmas da mamografia. Deve ser utilizada no rastreamento, em mulheres assintomáticas, para detecção precoce do câncer da mama. Nesses casos, o exame pode ser indicado em todos os padrões mamográficos, porém tem maior valor no padrão “B” (densidades fibroglandulares esparsas), “C” (mamas heterogeneamente densas) e “D” (mamas extremamente densas) do BI-RADS.

Nos casos diagnósticos, incluindo mulheres submetidas a tratamento conservador para câncer de mama, a tomossíntese caracteriza melhor os achados radiográficos e, em muitos deles, substitui incidências adicionais, principalmente compressões seletivas. É possível também realizar compressão seletiva de uma área com a tomossíntese, quando necessário, para elucidação diagnóstica. É bom recordar que, na maioria dos casos de calcificações agrupadas, a tomossíntese não exclui a realização das incidências com ampliação seletiva. Em tais pacientes, os cortes da tomossíntese podem ser decisivos para provar que as calcificações são cutâneas ou corroborar associação de calcificações suspeitas com distorção ou assimetrias, sugerindo componente invasivo.

Dose de radiação

A aprovação da tomossíntese pelo Food and Drug Adminstration (FDA), órgão de fiscalização americano, em 2011, foi condicionada a uma análise simultânea dos cortes de tomossíntese e da mamografia 2D correspondente. Essa combinação (Combo) eleva a dose de radiação para aproximadamente o dobro da dose do exame mamográfico digital, porém se mantém abaixo do máximo permitido pela Mammography Quality Standards Act, que é de 5.8 mGy por mama.

A mamografia 2D sintetizada, que consiste na reconstrução dos dados significativos observados nos cortes da tomossíntese em uma imagem bidimensional, já vem substituindo em alguns centros a mamografia 2D verdadeira, com eficácia demonstrada e sem o adicional da dose do estudo combinado. Vale ressaltar que a avaliação sintetizada não substitui a mamografia 2D como estudo isolado, devendo ser analisada somente em conjunto com a tomossíntese.

Exame de rotina de paciente do sexo feminino, 40 anos, com antecedente pessoal de biópsia em ambas as mamas, com resultado benigno. A mamografia digital convencional (A), na incidência craniocaudal esquerda, evidencia nódulo com calcificação grosseira de aspecto benigno (compatível com fibroadenoma) no quadrante lateral. Já a mamografia 3D (B), também em craniocaudal, mostra nódulo espiculado com centro radiotransparente na junção dos quadrantes superiores da mama esquerda, mais bem caracterizado que na imagem convencional. Resultado da biópsia: cicatriz radiada.

Achados de imagem

Classificação dos achados de imagem pelo ACR

O ACR BI-RADS® tornou-se uma síntese do relatório dos exames de mamografia, ultrassonografia e ressonância magnética, ajudando o médico a decidir o próximo passo da investigação. Sua última edição propôs modificações que refletem os resultados dos estudos científicos publicados desde então e buscam manter a relevância dessa publicação como instrumento clínico e de pesquisa.

Interpretação e aplicação prática do BI-RADS®

Investigação de lesão mamária palpável

O nódulo mamário é uma queixa frequente nos consultórios, tendo um amplo diagnóstico diferencial, que deve ser feito de forma sistemática. A idade da paciente constitui fator crucial na análise das lesões palpáveis, já que as alterações benignas incidem com mais frequência nas mulheres jovens.

Conduta diante dos achados do exame de imagem

O papel do laboratório no câncer de mama

• Como os testes laboratoriais podem ajudar

Progressos tecnológicos recentes e contínuos dos diferentes testes diagnósticos oferecem novas oportunidades para melhorar ainda mais o atendimento clínico da paciente com câncer de mama ou daquelas que apresentam maior risco para a neoplasia.

A pesquisa de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 vem sendo estimulada para as pacientes de risco para neoplasias, especialmente nos casos de síndrome de suscetibilidade hereditária aos cânceres de mama e de ovário, e hoje pode ser realizada de diferentes formas.

Já nas mulheres com diagnóstico de câncer de mama, os marcadores tumorais bioquímicos têm sua principal utilidade no seguimento após o tratamento, a fim de ajudar a detectar progressão de doença metastática ou recidiva da neoplasia.
Por sua vez, o perfil de expressão gênica, conhecido como Oncotype DX®, pode ser feito tanto nos carcinomas ductais in situ quanto em tumores invasivos de mama para avaliar o risco de recorrência e o comportamento do tumor ante a quimioterapia ou a radioterapia adjuvante.

Veja, a seguir, como aplicar esses testes na abordagem da neoplasia mamária, desde o diagnóstico até o manejo dos casos esporádicos e hereditários do tumor.

Marcadores tumorais e testes genéticos

• Marcadores tumorais bioquímicos

Produzidos pelo tecido normal ou em resposta à presença da neoplasia, os marcadores tumorais podem estar presentes no tecido, no sangue ou em outros fluidos biológicos. No câncer de mama, destacam-se o CA 15-3 e o CA 27.29.

» CA 15-3: é considerado o marcador de eleição para o monitoramento do tratamento e para o acompanhamento da progressão da doença em pacientes com carcinoma mamário metastático.

» CA 27.29: mostra-se útil na detecção da recidiva dessa neoplasia.

Ambos os testes, porém, não são indicados para diagnóstico do câncer de mama primário, uma vez que não apresentam sensibilidade e especificidade adequadas para essa finalidade.

• Teste genético de sequenciamento dos genes BRCA1 e BRCA2
  

Os genes BRCA1 e BRCA2, localizados nos cromossomos 17 e 13, respectivamente, respondem por uma porção significativa dos casos hereditários de câncer de mama e de ovário. Mulheres com variantes patogênicas no BRCA1 têm até 87% e 44% de chance de desenvolver neoplasia mamária e ovariana, respectivamente, até os 70 anos de idade. Naquelas com mutação no BRCA2, os riscos chegam a 84%, para a doença nas mamas, e a 27%, para a doença nos ovários, levando-se em conta a mesma faixa etária.

• Critérios para a pesquisa de variantes patogênicas em BRCA1 e BRCA2

1. Indivíduo de uma família com mutação deletéria conhecida em BRCA1 e BRCA2
2. História pessoal de câncer de mama e um ou mais dos seguintes:
   a. Diagnóstico com idade ≤45 anos
   b. Diagnóstico com idade ≤50 anos e:
   - Evolução com novo câncer de mama primário
   - Um ou mais parentes próximos (1) com câncer de mama, pâncreas ou próstata (2) em qualquer idade
   - História familiar limitada ou desconhecida
   c. Diagnóstico com idade ≤60 anos e:
   - Câncer de mama triplo-negativo
   d. Diagnóstico em qualquer idade e:
   - Dois ou mais parentes próximos (1) com câncer de mama, pâncreas ou próstata (2) em qualquer idade
   - Um ou mais parentes próximos (1) com câncer de mama diagnosticado comidade ≤50 anos
   - Um ou mais parentes próximos (1) com câncer de ovário
   - Um parente masculino de primeiro, segundo ou terceiro graus com câncer de mama
   - Indivíduo de etnia associada a uma alta frequência de mutações nesses genes, como os judeus asquenazes – nesses casos, não há necessidade de história familiar adicional
3. História pessoal de carcinoma de ovário
4. História pessoal de câncer de mama no sexo masculino
5. História pessoal de câncer de próstata de alto grau (Gleason ≥7) em qualquer idade com, pelo menos, um parente próximo (1) com carcinoma de ovário em qualquer idade ou câncer de mama em idade ≤50 anos ou dois parentes com câncer de mama, pâncreas ou próstata (2) em qualquer idade
6. História pessoal de câncer de próstata metastático
7. História pessoal de câncer de pâncreas em qualquer idade com um ou mais parentes próximos (1) com carcinoma de ovário em qualquer idade ou câncer de mama em idade ≤50 anos ou dois parentes com câncer de mama, pâncreas ou próstata (2) em qualquer idade
8. História pessoal de câncer de pâncreas e etnia judaica asquenaze
9. Mutação patogênica em BRCA1 ou BRCA2 detectada pelo perfil tumoral em qualquer tipo de tumor, na ausência de análise de mutações germinativas
10. Somente história familiar:
    a. Parente de primeiro ou segundo graus preenchendo qualquer um dos critérios acima
    b. Parente de terceiro grau com câncer de mama ou de ovário com dois ou mais parentes próximos (1) com câncer de mama, um deles com idade ≤50 anos, e/ou câncer

Legenda:
1 Pacientes de primeiro, segundo ou terceiro graus do mesmo lado da família.
2 Escore de Gleason ≥7 ou metastático

As diversas formas de pesquisar mutações em BRCA

• Sequenciamento completo de BRCA1 e BRCA2: o teste faz uma análise completa e detalhada dos genes BRCA1 e BRCA2.
• Sequenciamento por gene: mesmo teste feito de forma isolada, ou seja, só o sequenciamento do BRCA1 ou só o do BRCA2, conforme o interesse clínico.
• Pesquisa de mutação específica: realizada em qualquer um dos dois genes, em situações em que há um caso-índice na família com uma alteração genética já conhecida em BRCA1 ou BRCA2.
• Pesquisa isolada de inserções e deleções: identifica especificamente os rearranjos de forma isolada nos genes BRCA1 ou BRCA2, conforme interesse clínico.
• Painel de mutações fundadoras para judeus asquenazes: o teste pesquisa as mutações 187delAG e 53insC, no gene BRCA1, e 6174delT, no gene BRCA2, presentes em 1:40 indivíduos de origem asquenaze. Em casos de indivíduos judeus asquenazes que herdaram mais de uma mutação patogênica, há indicação de complementar a análise com o sequenciamento completo
  
  

Painéis de múltiplos genes envolvidos com predisposição ao câncer de mama/ovário

Incluídos em guidelines mais atuais de pesquisa e assistência aos pacientes com suspeita de câncer hereditário, os painéis que envolvem múltiplos genes ganharam importância para a pesquisa em famílias que possuem histórico oncológico mais exuberante, com neoplasias em órgãos e sistemas diferentes dos previstos nas síndromes clássicas de predisposição a câncer.

Sabemos, por exemplo, que aproximadamente 7% dos indivíduos com indicações para testagem genética de BRCA1 e BRCA2 também apresentam critérios clínicos para a síndrome de Lynch (câncer colorretal não polipoide hereditário). Inversamente, 30% dos pacientes com indicações para testagem da síndrome de Lynch igualmente fecham critérios para a pesquisa de mutações em BRCA1 e BRCA2.

O Fleury realiza painéis focados em grupos de neoplasias, como câncer de mama/ovário e colorretal, ou mais abrangentes, com cobertura variando entre 25 e 131 genes diferentes. A escolha do teste mais adequado deve sempre respeitar critérios clínicos, além de ser acompanhada de aconselhamento genético pré e pós-teste.

• Painel para cânceres de mama e de ovário hereditários

Genes pesquisados (25 genes): ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, NBN, NF1, PALB2, PMS1, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, SMARCA4, STK11, TP53, XRCC2.

Critérios gerais para a avaliação de risco genético para cânceres de mama e de ovário hereditários

1. Indivíduo com câncer de ovário (1)
2. Indivíduo com diagnóstico de câncer de mama com qualquer uma das seguintes características:
   a. Mutação conhecida na família em gene de suscetibilidade ao câncer
   b. Câncer de mama diagnosticado em idade ≤50 anos
   c. Câncer de mama triplo-negativo (ER-, PR-, HER-2-), diagnosticado em idade ≤60 anos
   d. Duas neoplasias de mama primárias em um mesmo indivíduo (2)
   e. Câncer de mama em qualquer idade e:
   • Um ou mais parentes de primeiro, segundo ou terceiro graus com câncer de mama diagnosticado com idade ≤50 anos
   • Um ou mais parentes de primeiro, segundo ou terceiro graus com câncer de ovário invasivo em qualquer idade
   • Dois ou mais parentes de primeiro, segundo ou terceiro graus com câncer de mama, de próstata (3) ou de pâncreas em qualquer idade
   • História pessoal de câncer de pâncreas em qualquer idade
   • Pertencente a uma população de risco aumentado
   • Câncer de mama em homem
3. Indivíduo com câncer de próstata metastático
4. Indivíduo de descendência judaica asquenaze com câncer de mama, ovário ou pâncreas em qualquer idade
5. Indivíduo com história pessoal ou familiar de três ou mais das seguintes neoplasias (4): câncer de mama, de pâncreas ou de próstata (3), melanoma, sarcoma, carcinoma adrenocortical, tumor cerebral, leucemia, câncer gástrico difuso, de cólon, de endométrio ou de tiroide, neoplasia renal, manifestações dermatológicas e/ou macrocefalia ou pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal
6. Indivíduo sem história pessoal de câncer, mas com:
   a. Um parente de primeiro, segundo ou terceiro graus com:
   • Mutação conhecida em um gene de suscetibilidade ao câncer na família
   • Duas ou mais neoplasias de mama primárias em um mesmo indivíduo
   • Dois ou mais indivíduos com câncer de mama primário do mesmo lado da família, tendo sido um deles diagnosticado com idade ≤50 anos
   • Câncer de ovário
   • Câncer de mama no sexo masculino

          b. Parente de primeiro ou segundo graus com câncer de mama com idade ≤45 anos

          c. História familiar de três ou mais das seguintes neoplasias (4): câncer de mama, de pâncreas ou de próstata (3), melanoma, sarcoma, carcinoma adrenocortical, tumor cerebral, leucemia, câncer gástrico difuso, de cólon, de endométrio ou de tiroide, neoplasia renal, manifestações dermatológicas e/ou macrocefalia ou pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal.

Legenda:

1 Inclui tuba uterina e câncer peritoneal primário.

2 Inclui doença bilateral ou dois tumores ipsilaterais claramente distintos, diagnosticados de forma tanto sincrônica quanto assincrônica.

3 Escore de Gleason ≥7 ou metastático.

4 Especialmente se diagnosticadas antes dos 50 anos, com múltiplos tumores primários em um mesmo indivíduo.

Oncotype DX^® para câncer de mama

Realizado pela técnica de RT-PCR emparceria com a Genomic Health, o Oncotype DX® consiste em um perfil de expressão gênica que analisa grupos de genes associados à proliferação tumoral, à invasão e às vias de sinalização hormonal, sendo, portanto, capazes de influenciar o modo como o câncer se comporta e responde ao tratamento.

As informações quantitativas sobre o nível de expressão gênica são combinadas com as características clinicopatológicas individuais por meio de um algoritmo matemático, que resulta em um escore que se relaciona diretamente com o risco de recidiva do câncer de mama no período de dez anos, a partir do diagnóstico, e com a magnitude do benefício da instituição do tratamento.

O estudo prospectivo TAILORx acompanhou, ao longo de mais de nove anos, os casos de 6.711 mulheres com câncer de mama invasivo inicial (T1 e T2), com receptor hormonal (estrógeno) positivo, HER-2 negativo e sem comprometimentos de linfonodos axilares, divididas em dois grupos equivalentes. Um dos grupos recebeu tratamento combinado de quimioterapia e hormonioterapia e o outro, apenas a hormonioterapia isolada. Os resultados mostraram maior benefício do tratamento combinado somente para as pacientes com escore de recorrência do Oncotype DX® superior a 25 nas mulheres acima de 50 anos.

RS: Recurrence score (escore de recorrência)

HT: hormonioterapia

QT: quimioterapia

Fonte: Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2018.

Hibridação in situ por fluorescência para HER-2

O proto-oncogene HER-2/neu (c-erbB2) localiza-se no braço longo do cromossomo 17 (17q11.2-q12) e codifica um receptor de crescimento transmembrana que estimula a divisão celular e a evolução da lesão.

A amplificação ou a expressão aumentada desse gene ocorrem em torno de 20% a 30% dos carcinomas invasivos da mama. Já a correlação entre a expressão elevada da proteína e a amplificação do HER-2/neu está presente em90% desses tumores.

A detecção da amplificação por hibridação in situ por fluorescência (FISH) funciona como um marcador para predizer a resposta ao trastuzumabe (Herceptin®), especialmente quando o resultado da expressão proteica é considerado equívoco (2+). Dessa forma, a FISH para HER-2/neu tem, como principal indicação, os pacientes com resultados equívocos de imuno-histoquímica.

A imuno-histoquímica no câncer de mama

O exame imuno-histoquímico tornou-se um adjuvante indispensável à prática da patologia moderna, complementando a análise histológica convencional. Pode ser realizado em material de biópsias, peças cirúrgicas ou preparados citológicos e contribui para o diagnóstico em diversas situações, bem como para o direcionamento do tratamento dos casos oncológicos.

Na Patologia Mamária, as principais aplicações da técnica abrangem:

• Avaliação prognóstica por meio da detecção de receptores hormonais, oncoproteínas e índice de proliferação celular pelo Ki-67.
• Avaliação de proteínas que possam servir de alvos para a terapêutica com anticorpos monoclonais específicos, como HER-2/neu e PDL1.
• Auxílio ao diagnóstico de tumores pouco diferenciados, raros e secundários de mama.
• Identificação de critérios de malignidade em lesões epiteliais complexas, assim como de invasão ou microinvasão em neoplasia com predomínio de componente in situ.

NO FLEURY, A ÁREA DE PATOLOGIA TEM CERTIFICAÇÃO DE PROFICIÊNCIA PELO CAP.

Consultoria médica

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