Síndrome do X frágil | Revista Médica Ed. 3 - 2014

Causa frequente de deficiência intelectual hereditária e distúrbios do comportamento, a síndrome do X frágil afeta homens e mulheres, embora, no sexo feminino, o quadro seja geralmente menos grave. 

A doença deriva de uma mutação completa no gene FMR1 (sigla de fragile X mental retardation-1), localizado no cromossomo X, que se caracteriza por uma expansão de repetições de três nucleotídeos – citosina-guanina-guanina, ou CGG. Enquanto a população geral tem um número de repetições que varia de 5 a 44, as pessoas acometidas pela síndrome apresentam mais de 200 trinucleotídeos CGG, o que leva ao silenciamento do FMR1. Dessa forma, o gene deixa de produzir a proteína FMRP (fragile X mental retardationprotein), necessária para as funções cerebrais cognitivas e comportamentais.

Existem ainda indivíduos que possuem entre 55 e 200 trinucleotídeos, considerados portadores da pré-mutação. Em tais casos, como há produção da proteína, não ocorre deficiência intelectual, mas, nesse grupo, cerca de 30-40% dos homens e 5-10% das mulheres acima de 50 anos podem evoluir para a síndrome de tremor/ataxia, que se manifesta por tremor do tipo parkinsonismo, marcha atáxica e declínio cognitivo. Além disso, 25% das portadoras desenvolvem falência ovariana precoce.

O diagnóstico da mutação e da pré-mutação no FMR1 é feito pela análise desse gene. Para a triagem de homens portadores, utiliza-se a reação em cadeia da polimerase (PCR) e os resultados indicativos de alteração do gene têm sua validação efetuada pelo Southern Blotting. Esse método, aliás, é usado diretamente para triar as pacientes do sexo feminino, já que a presença de dois cromossomos X prejudica o teste de PCR pela amplificação preferencial do alelo normal do FMR1.

Vale adicionar que o cariótipo com meio deficiente em ácido fólico para detecção do sítio frágil do X caiu em desuso porque, apesar de indicar a presença da mutação completa quando positivo, não afasta o diagnóstico quando negativo, dada sua baixa sensibilidade, e não consegue detectar a pré-mutação.

Imagem compara X normal (à esquerda) com X alterado, característico da síndrome do X frágil
Monica Schroeder/Science Source/Latinstock

Indicações do teste molecular para síndrome do X frágil*

Pessoas de ambos os sexos com deficiência intelectual ou autismo, em particular quando há características físicas e comportamentais da síndrome, e com história familiar de X frágil ou de deficiência intelectual de causa desconhecida

Indivíduos que buscam conhecer o risco da prole devido a histórico familiar da síndrome ou de deficiência intelectual de causa desconhecida

Pessoas com suspeita da síndrome, mesmo com cariótipo para X frágil normal

Mulheres com falência ovariana precoce, especialmente com histórico familiar de menopausa antes dos 40 anos ou com X frágil na família

Portadores da síndrome de tremor/ataxia de causa desconhecida ou com histórico familiar de X frágil ou de deficiência intelectual de causa desconhecida.

*Segundo o American College of Medical Genetics