Síndromes por microdeleções e a técnica de FISH

Síndrome Lissencefalia-Miller Dieker
A síndrome de Lissencefalia-Miller Dieker parece ser causada por deleção de vários genes localizados na porção distal do braço curto do cromossomo 17 (17p13.3). Deleção ou mutação no gene LIS 1 parece causar a lissencefalia isolada, enquanto o dismorfismo facial e outras anormalidades encontradas no paciente com Síndrome de Miller-Dieker parecem ser conseqüência da deleção de genes adicionais. A síndrome se caracteriza por lissencefalia que é a ausência de giros cerebrais e superfície cortical lisa, microcefalia, face pequena, retardo de desenvolvimento motor dentre outras anormalidades. Tal anomalia pode ser visível pelos métodos citogenéticos de alta resolução em 50% dos casos (Dobyns et a.l. 1991). Já com a associação de método citogenético molecular, (FISH), esta microdeleção pode ser detectada em até 90% dos casos de S. de Miller Dieker e em 15% das lissencefalias isoladas.

Síndrome de Prader-Willi e síndrome de Angelman
A síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por hipotonia severa, choro fraco e dificuldade para alimentar-se. Após o período neonatal, entretanto, as crianças apresentam hiperfagia, obesidade, baixa estatura, hipogonadismo, mãos e pés pequenos e atraso geral do desenvolvimento.

A síndrome de Angelman é uma doença genética não progressiva que se caracteriza por severo atraso do desenvolvimento físico e mental, ausência de fala, ataxia, tremores, macrostomia e braquicefalia.

Apesar das manifestações clínicas diferentes, estas duas síndromes decorrem da mesma alteração genética que ocorre no braço longo do cromossomo 15. Cerca de 70% dos casos de Prader Willi apresentam a deleção no cromossomo 15 proveniente do pai e em 60% dos casos de Angelman a deleção ocorre no cromossomo proveniente da mãe.

Síndrome de Williams
A síndrome de Williams-Beuren (SW) é uma doença que cursa com alterações vasculares, problemas cardiovasculares, particularmente estenose aórtica supravalvular (ESVA), anomalias do tecido conjuntivo, hipercalcemia e retardo mental, associado a comportamento hipersocial e loquaz. Ocorre em 1 a cada 20.000 nativivos, geralmente de forma esporádica com baixo risco de recorrência. Foi a primeira síndrome onde se descobriu um defeito molecular antes da anormalidade citogenética. Inicialmente, Ewart et al, (1993) associaram a ESVA com o cromossomo 7, mais precisamente ao gene da elastina mapeado na banda 7q11.23. A ESVA está presente em 84% dos pacientes com SW.

Em 1995, Nickerson et al, observaram que uma cópia do gene da elastina está deletado em mais de 90% dos pacientes com SW. A proteína da elastina dá elasticidade aos grandes vasos, pulmões, intestinos e pele. Acredita-se que a razão de grande parte das características da SW seja uma diminuição na quantidade de elastina nos tecidos tais como aorta, cordas vocais, pênis e pele levando à ESVA, voz rouca, genitália pequena, face atípica e envelhecimento prematuro. Mas, esta alteração não seria responsável pelos problemas cognitivos ou retardo mental desses pacientes.

Portanto, a teoria de que seja uma ""síndrome de genes contíguos"", isto é, uma condição em que ocorre a deleção de múltiplos genes não relacionados localizados próximos no mesmo cromossomo resultando num fenótipo complexo (Nickerson et al., 1995). A extensão da deleção dentro da banda 7q11.23 não está bem caracterizada, mas os pacientes com SW clássica têm deleção cromossômica maior que 500kb (Frangiskakis et al,1996).

Outros genes envolvidos seriam o LIMK1 e RFC2 que deletados seriam responsáveis pelo atraso no desenvolvimento e crescimento. Habitualmente a análise citogenética do sangue periférico na SW não mostra deleção no cromossomo 7 já que seu limite de resolução é de 1Mb e o pequeno fragmento deletado é de 500kb. Assim para se fazer o diagnóstico é recomendado a hibridação fluorescente in situ (FISH) usando sonda para o gene da elastina. Trata-se de método rápido e confiável para confirmar uma suspeita clínica. Uma pequena porcentagem dos pacientes com SW (5 a 10%), no entanto, não apresentam a deleção da elastina indicando que a presença de duas cópias do locus da elastina não afasta o diagnóstico. Cerca de 70% das deleções se origina na meiose dos pais como resultado de erros de recombinação entre dois homólogos do cromossomo 7. As demais decorrem de rearranjos intracromossômicos entre cromátides irmãs (Dutly e Schnitzel,1996).

Referências bibliográficas
1. Ewart AK; Morris,CA; Ensing,GJ; Loker,J; Moore,C; Leppert,M; Keating,M: A human vascular disorder, supravalvular aortic stenosis, maps to chromosome 7. Porc Natl Acad Sci USA 90:3226-30, 1993.
2. Nickerson,E; Greenberg,F; Keating,MT; McCaskill,C; Shaffer,LG;: deletions of the elastin gene at 7q11.23 occur in ~90% of patients with Williams Syndrome. Am J Hum Genet 56:1156-61,1995.
3. Frangiskakis JM; Ewart,AK; Morris,CA; Mervis,CB; Bertrand,J; Robinson,BF; Klein,BP; Ensing,GJ; Everett,LA; GreenED; Proschel,C; Gutowski,NJ; Noble,M; atkinson,DL; odelberg,SJ; Keating,MT: Lim-kinase hemizigosity implicated in impaired visuospatial constructive cognition. Cell 86:59-69, 1996.
4. Dutly, F e Schnitzel A: Unequal interchromosomal rearrangements may result in elastin gene deletions causing Williams Beuren syndrome. Hum Mol Genet 12:1893-98, 1993.