Esporádica ou herdada? Em busca da etiologia das lesões malignas de intestino | Revista Médica Ed. 1 - 2009

A triagem dos casos que requerem sequenciamento genético deve combinar a imuno-histoquímica com a pesquisa de instabilidade de microssatélites.

A determinação da etiopatogenia do câncer colorretal (CCR) contribui com o estabelecimento da conduta clínica, uma vez que as formas hereditárias têm um comportamento biológico e prognóstico diferente das formas esporádicas.

O CCR hereditário mais prevalente é a síndrome de Lynch, que decorre de mutação patogênica em uma das cópias dos genes integrantes do sistema de reparo de mau pareamento do DNA, responsável pela correção de erros que se dão durante o processo de replicação.

Quando esse mecanismo funciona de modo impróprio, acumulam-se variações na sequência do genoma do tumor, sobretudo em regiões que apresentam repetições de nucleotídeos, denominadas microssatélites. Essas variações são também conhecidas como instabilidade de microssatélites (MSI) e consideradas um sinal indireto de alteração no sistema de ma nutenção da integridade do DNA.

Estudos de imuno-histoquímica para proteínas de reparo do DNA, realizados em uma mesma área tumoral. Na foto A, a expressão de hMSH2, foi perdida no tumor (seta vermelha), mas se encontra preservada nas criptas normais (seta amarela). Já na foto B, a expressão de hMLH1 se mantém tanto no tumor quanto nas criptas normais (setas amarelas).

Outra maneira de investigar a síndrome de Lynch, que complementa a pesquisa de MSI, é a avaliação de proteínas codificadas pelos genes implicados no reparo do DNA, em especial hMLH1, hMSH2, hMSH6 e hPMS2. A ausência da expressão de alguma dessas proteínas no tecido tumoral igualmente sinaliza falhas nesse mecanismo, auxiliando o médico no diagnóstico do CCR hereditário.

Em indivíduos que preencham pelo menos um dos cinco critérios de Bethesda de 2004, a realização combinada da pesquisa de instabilidade de microssatélites e da avaliação de proteínas de reparo do DNA por imuno-histoquímica ajuda a determinar quando prosseguir na investigação genética por meio de sequenciamento dos genes de interesse no tumor.